Sartan-Arzneimittel: Assesment Report der EMA definiert Nitrosamin-Grenzwerte und Meldefristen

In einem finalen Abschlussbericht hat die EMA wichtige Informationen für Zulassungsinhaber von Angiotensin-II-Rezeptorantagonisten (Sartane) in Bezug auf Grenzwerte für Nitrosamin-Verunreinigungen und Fristen für risikomindernde Maßnahmen veröffentlicht.

Kurzer Abriss der Historie

• Nachdem 2018 bei einem chinesischen Wirkstoffhersteller Nitrosamin-Verunreinigungen in Valsartan-Chargen festgestellt wurden, veranlasste die EU-Kommission am 5. Juli 2018 ein Verfahren nach Artikel 31 der Direktive 2001/83/EC. Im Rahmen dieses Referral-Verfahrens erhielt der  Ausschuss für Humanarzneimittel (CHMP) den Auftrag zu bewerten, inwieweit sich diese Verunreinigungen auf das Nutzen-Risikoverhältnis für Valsartan-haltige Arzneimittel auswirken. Auf Basis des ersten Bewertungsberichts des CHMP veröffentlichte die EMA Anfang 2019 (aktualisiert im April 2019) eine Aufforderung an die Arzneimittelhersteller, "Sartan medicines: companies to review manufacturing processes to avoid presence of nitrosamine impurities", Ihre Herstellungsprozesse im Hinblick auf das Auftreten von Nitrosamin-Verunreinigungen zu überprüfen.
• Im September 2019 wurde der CHMP mit der Durchführung eines Verfahrens nach Artikel 5(3) der Verordnung 726/2004 beauftragt. Der daraufhin am 9. Juli 2020 veröffentlichte 90-seitige Bewertungsbericht (Assessment report) des CHMP mit dem Titel "Nitrosamine impurities in human medicinal products" enthält umfangreiche Empfehlungen für Arzneimittel mit chemisch definierten Wirkstoffen und biologische Arzneimittel.
• Im Rahmen eines Nachfolgeverfahrens beauftragte die EU-Kommission den CHMP mit einer Beurteilung, inwieweit sich die Ergebnisse dieses Artikel 5(3)-Verfahrens das Verfahren gemäß Artikel 31 der Richtlinie 2001/83/EC  für sartanhaltige Arzneimittel auswirken. Als Resultat dieses Nachfolgeverfahrens erschien Ende Februar 2021 der "Assessment report". Dieser finale Bewertungsbericht bezieht sich auf die Sartan-Präparate Candesartan, Irbesartan, Losartan Olmesartan und Valsartan.

Empfehlungen aus dem Assessment report für Sartan-Präparate

Gestützt auf den ersten Bewertungsbericht des CHMP veröffentlichte die EU-Kommission am 2. April 2019 gesetzlich bindende Entscheidungen (Decisions) in Bezug auf die Grenzwerte für die Nitrosamine NDMA und NDEA in den Wirkstoffen der Präparate Candesartan, Irbesartan, Losartan, Olmesartan und Valsartan. Der finale Assessment report für diese Präparate empfiehlt nun, diese Grenzwerte für die Fertigarzneimittel (anstatt für die Wirkstoffe) zugrunde zu legen.

Im Einzelnen sollten die Zulassungsinhaber folgendes beachten:

• Die Herstellprozesse der Wirkstoffe sind hinsichtlich des Risikos der Bildung von Nitrosamin-Verunreinigungen zu überprüfen und falls erforderlich so zu ändern, dass dieses Risiko so weit wie möglich minimiert wird. Für dieser Überprüfung sind die Empfehlungen des Bewertungsberichts "Nitrosamine impurities in human medicinal products" zu berücksichtigen.
  Frist für diese Risikobewertung: 17. April 2021.
  
• Die Herstellprozesse der Fertigarzneimittel sind hinsichtlich des Risikos der Bildung von Nitrosamin-Verunreinigungen zu überprüfen und falls erforderlich so zu ändern, dass dieses Risiko so weit wie möglich minimiert wird. Für dieser Überprüfung sind die Empfehlungen des Bewertungsberichts "Nitrosamine impurities in human medicinal products" zu berücksichtigen.
  Frist für diese Risikobewertung: 26. September 2022.
  
• Für alle Nitrosamin-Verunreinigungen ist für die zur Herstellung der Fertigarzneimittel verwendeten Wirkstoffe eine Kontrollstrategie zu etablieren. Hierbei sind die Empfehlungen "Nitrosamine impurities in human medicinal products" zu berücksichtigen.
  Frist für die Etablierung einer Kontrollstrategie: 17. April 2021.
  
• Für die Fertigarzneimittel sind für NDMA 96 ng/Tag und für NDEA 26,5 ng/Tag festzulegen. Die jeweiligen spezifischen Grenzwerte sind folgendermaßen zu berechnen:  Nitrosamin-Tagesgrenzwert dividiert durch die maximale Tagesdosis des betreffenden Präparats. Diese Grenzwerte sind in die jeweilige Spezifikation des Fertigarzneimittels zu übernehmen.
  
  Eine Einbeziehung der Grenzwerte in die Spezifikation darf nur dann unterbleiben, wenn der Nachweis erbracht werden kann, dass der Nitrosamin-Gehalt dauerhaft unterhalb von 10% des definierten Grenzwerts liegt und die Ursache für das Entstehen der Verunreinigung bekannt und gut verstanden ist.
  
  Für die Durchführung reduzierter Prüfungen (skip testing) gilt, dass der Nitrosamin-Gehalt dauerhaft unterhalb von 30% des definierten Grenzwerts liegt.
  
  Beim Auftreten von mehreren unterschiedlichen Nitrosamin-Spezies gilt, dass bei einer Person, die das Arzneimittel lebenslang einnimmt, das von den Nitrosaminen bedingte kumulative Risiko unterhalb des Krebsrisikos von 1 zu 100.000 liegt.
  Frist für die Etablierung dieser Anforderungen: 30. Juni 2021.

Diese Grenzwerte, die nun für Fertigarzneimittel gelten, beruhen auf den Berechnungsmodellen und Vorgaben der ICH-Leitlinie M7(R1).