Schwere GMP-Verstöße im aseptischen Bereich

Aufgrund zahlreicher und schwerwiegender GMP-Verstöße im aseptischen Bereich hat die FDA im Oktober einen Warning Letter an einen Indischen Sterilhersteller ausgestellt. Betroffen sind Media Fills, Verhalten der Mitarbeiter im aseptischen Bereich, Reinraum und Equipment Design, Umgebungsmonitoring und CAPA.

Media Fill

Laut FDA führen die Mitarbeiter langwierige, sehr manuell geprägte aseptische Arbeitsschritte durch. Daher sollte die Dauer der Prozesssimulation dem tatsächlichen Herstellungsprozess sehr ähnlich sein. Die FDA bemängelt, dass die Abläufe während des Media Fills die realen Abläufe während der aseptischen Abfüllung nicht hinreichend simulieren. So weichen die manuell eingesetzten Mengen von den realen Mengen ab - beispielsweise die manuell in den Ansatzbehälter zugegebene Menge an sterilem Wirkstoff. Darüber hinaus können bei der kommerziellen Herstellung verwendete Beutel vorher geöffnet und wieder verschlossen worden sein, was nicht im Media Fill simuliert wurde.

Mangelhaftes Verhalten im aseptischen Bereich

Laut FDA zeigen Media Fills und Rauchstudien (smoke studies) mangelhaftes aseptisches Verhalten der Mitarbeiter auf, z. B. bei der Zugabe von sterilem Wirkstoff in den Ansatzbehälter. Genannt werden u.a. 

• Ein Bediener berührte die Produktkontaktfläche des Stopfens
• Die Bewegungen des Bedieners in den kritischen Bereichen waren nicht immer langsam und überlegt
• Ein Bediener blockierte bei verschiedenen Tätigkeiten die laminare Luftstömung, u. a. indem er mehrfach über den offenen, sterilen Behälter griff

Die FDA schreibt zudem, dass es im November 2021 zu einem schwerwiegenden Fehler bei Media Fills kam, der ernste Mängel und Risiken im Betrieb aufdeckte. Der Hersteller hat aber keine zeitnahe Risikobewertung durchgeführt, um festzustellen, ob Qualität und Sterilität der vertriebenen Arzneimittel durch diese Mängel beeinträchtigt wurde. Ein Rückruf wurde erst fünf Monate später eingeleitet. Das Versäumnis, Mängel proaktiv zu erkennen und rechtzeitig nachhaltige Korrektur- und Vorbeugungsmaßnahmen (CAPA) durchzuführen, ist gemäß FDA inakzeptabel.

Cleanroom Design

Die FDA schreibt, dass die ISO-5-Reinraumbereiche, die für die aseptische Herstellung und Abfüllung von Arzneimitteln verwendet werden, unzureichend konzipiert sind und damit keinen angemessenen Schutz bieten. Zum Beispiel fehlten im ISO-5-Bereich physische Barrieren, um eine mögliche Kontamination von sterilen Komponenten, einschließlich des sterilen Wirkstoffs, während der manuellen Vorgänge zu verhindern. Körper und Hände des Personals befanden sich während des Ansatzes und Spritzenladens in der Abfüllstation in unmittelbarer Nähe des sterilen Wirkstoffs. Außerdem füllten die Bediener sterile Komponenten mit der Hand durch einen großen Trichter mit breiter Öffnung in einen Compoundier-Tank. Die Rauchstudien zeigten dabei einen ungerichteten, rezirkulierenden Luftstrom auf und um den Trichter. Gemäß FDA untergraben grundlegende Konstruktionsmängel und handarbeitsintensive Eingriffe die Aufrechterhaltung der Aseptik.

Umgebungsmonitoring

Der Hersteller hat es laut FDA versäumt, ein angemessenes System zur Überwachung der Umweltbedingungen einzurichten. So gibt es beispielsweise in unmittelbarer Nähe der aseptischen Dispensiervorgänge keine funktionierende Umgebungsüberwachung von Oberflächen und Luft. Auch in der Stelle, an der steriler Wirkstoff manuell in den Compoundier-Tank gegeben wird, erfolgt keine Überwachung. Diese Stelle hat der Hersteller aber nicht als "Hochrisiko"-Probenahmestellen für das Umgebungsmonitoring ausgewiesen. Außerdem wurden die Daten zur Personalüberwachung nicht angemessen erfasst. Gerade bei stark manuell geprägten aseptischen Tätigkeiten erwartet die FDA ein fundiertes
Umwelt- und Personalüberwachungsprogramm.

Equipment Design

Auch beim verwendeten Produktionsequipment sieht die FDA GMP-Mängel. So hat der Hersteller ungeeignete Ausrüstung für die Abfüllung von Fläschchen eingesetzt, was zu einer erheblichen Verunreinigung von Injektionslösungsfläschchen mit Fremdstoffen führte. Dem Hersteller war bekannt, dass die Konstruktion der Abfüllanlage in Kombination mit der zähflüssigen Beschaffenheit des Arzneimittels Reibung erzeugt. Diese Reibung verursacht einen Abriebeffekt, wodurch während der Abfüllung feine Metallpartikel in die Fläschchen gelangen. Der Hersteller hatte angegeben, dass die betroffenen Teile aus dem Verkehr gezogen worden waren. Die FDA fand aber Herstellunterlagen, die beweisen, dass diese Teile noch zwei Jahre nach der Erkenntnis über die Ursache der schwarzen Partikel eingesetzt worden waren.

Abweichungen und CAPA

Auch die Bearbeitung von Abweichungen bemängelt die FDA. So gab es ein Wasserleck in einem Reinraum, der unzureichend untersucht worden ist. Es wurden keine angemessenen CAPA-Maßnahmen eingeleitet und die Untersichtung nicht auf andere, potenziell betroffene, Chargen ausgedehnt. In diesem Fall war Wasser durch eine Undichtigkeit im HVAC-System im Service-Bereich durch die Reinraumdecke in den ISO Reinraum 5 eingetreten. Das Wasser hatte sich zuvor über der Reinraumdecke gesammelt, bevor es in den aseptischen Abfüllraum eindrang. Obwohl der Hersteller die Lücken in der Decke abgedichtet hatte, hat er den Zwischenbereich, die LAF-Decke und die HVAC-Kanäle nach den Reparaturen nicht ausreichend auf Schimmelbildung und Wasserschäden untersucht. Auch wurde keine Risikobewertung für das in diesem Reinraum hergestellte Sterilprodukt durchgeführt, welches seit der letzten vorbeugenden Wartung, also etwa zwei Monate bevor das Leck festgestellt wurde, hergestellt worden ist.

Den Warning Letter an den Indischen Sterilhersteller finden Sie auf der Seite der FDA.