Schwerwiegende Mängel bei US Steril-Hersteller

Die FDA hat kürzlich einen Warning Letter als Folge eine Inspektion bei einem US-Hersteller von sterilen Augenpräparaten veröffentlicht, der zahlreiche schwerwiegende Mängel aufzeigt. Betroffen sind das Umgebungsmonitoring, die Integrität von Labordaten, das Umkleideprozedere, der Media Fill und die Wartung/Reinigung der Produktionsanlagen.

Umgebungsmonitoring

Neben schwerwiegenden Verstößen die Daten-Integrität betreffend waren in der Inspektion auch spezifische Mängel bei Umgebungs- und Personal-Monitoring aufgefallen. So hatten Agar-Platten aus einer ISO-Zone fünf Beprobungen mit Überschreiten des Aktionslimits keine Investigation ausgelöst. Darüber hinaus hatte ein Mitarbeiter beim Ergebnis dieser Platte "0" angegeben. Die verworfene Platte wurde am selben Tag aufgefunden. Der Bewuchs der Platte war so stark, dass eine Zählung der einzelnen Kolonien nicht mehr möglich war.
Weiterhin wurde das vorgeschriebene, mikrobielle Personal-Monitoring nach einer aseptischen Produktionsaktivität für über ein Jahr nicht durchgeführt. Die Mitarbeiter hatten aber immer Ergebnis "0" in die vorgesehenen Formblätter eingetragen.

Laborkontrollen

Es wurden weitere Fälle von gefälschten Laborergebnissen aufgedeckt. So hatten Labor-Mitarbeiter Sterilitätstestmedien als "nicht trüb" bewertet bzw. gekennzeichnet. In der Inspektion war aber aufgefallen, dass die Medien sehr wohl eine Trübung aufwiesen. Die Sterilität der Produkte wurde durch den Hersteller im Nachgang aber nie angezweifelt. Vielmehr wurde die Trübung als ‚inhärent' bezeichnet. Die FDA bezweifelt dies und gibt an, dass im Falle einer inhärenten Trübung der Medien bewiesen werden muss, dass diese inhärente Trübung in keinem Fall eine Trübung durch mikrobielles Wachstum überdeckt. Nach Ansicht der FDA wurden Chargen eines sterilen Augenpräparates ohne den Nachweis der Sterilität für den Markt freigegeben.

Umkleide-Prozedur

Den Inspektoren waren unsachgemäß bekleidete Mitarbeiter in der aseptischen Fertigung aufgefallen. So waren sterile Handschuhe nicht einzeln verpackt und wurden von den Mitarbeitern aus einem Bulk-Container entnommen, bevor sie den Sterilbereich betraten, was die Sterilität der Handschuhe verletzt. Bei drei Mitarbeitern waren aufgrund schlecht sitzender Hauben und Schutz-Brillen unbedeckte Hautstellen während der Herstellung aufgefallen (Stirn, Nase und das seitliche Gesicht). Der Pharma-Hersteller hat angegeben, neue und besser sitzende Schutzbekleidung einzusetzen. Für die Charge, die produziert worden war, während die schlecht sitzende Schutzkleidung aufgefallen war, hat der Hersteller eine Untersuchung gestartet und Personal- und Umgebungsmonitoringdaten bewertet. Die FDA bemängelt aber die fehlende Bewertung für alle anderen Chargen, die durch unzureichende Bekleidung in der Qualität negativ beeinflusst sein könnten.

Medi Fill

Auch der Media Fill wurde durch die FDA beanstandet. So wurden während eines Media Fills keine repräsentative Anzahl von Routine-Eingriffen vorgenommen. Auch die Art der Durchführung bzw. die Komplexität der Durchführung entspricht nicht der Routine und ist daher ebenfalls nicht repräsentativ. Auch wurden keinerlei Nicht-Routine Eingriffe während des Media Fills vorgenommen, wie z.B. Einstellungen am Equipment. Auch die gemäß Firmen-SOP geforderte Anzahl an Media Fills wurde nicht immer eingehalten. Zum Beispiel wurden in zwei Räumen der aseptischen Abfüllung für ein ganzes Jahr keine Media Fills durchgeführt.

Wartung & Reinigung

Die Wartung und Reinigbarkeit der Produktionsausrüstung gab ebenfalls Anlass zur Beanstandung. So waren bei einer Abfüll-Anlage Aluminium-Folie und Klebeband (!) aufgefallen. Laut Hersteller diene die Aluminiumfolie dazu, zu verhindern, dass Flaschenoberteile aus einem Trichter fallen. Außerdem war Schmutz im Reinraum und Transportwagen aufgefallen.

Schwerwiegend kommt hinzu, dass ähnliche GMP-Verstöße bereits in Inspektionen in 2013, 2015 und 2017 beschrieben worden waren. Die FDA rät dringend zur Beauftragung eines externen Beraters um die Missstände zu beheben.

Weitere Details finden Sie auch im Warning Letter der FDA an Altaire Pharmaceuticals, Inc.