Schwerwiegende Verstöße im aseptischen Bereich

Die FDA deckte bei der Inspektion eines US-amerikanischen Herstellers schwerwiegende Mängel im aseptischen Bereich auf. Aufgeführt werden Mängel bei den Smoke Studies, bei Media Fills, der Drucküberwachung sowie bei der Reinigungsvalidierung.

Smoke Studien / Rauchstudien

Die Rauchstudien wurden laut FDA nicht unter Bedingungen durchgeführt, die die tatsächliche Herstellung angemessen simulieren. Die 2018 durchgeführte Rauchstudie entsprach beispielsweise nicht den routinemäßigen Herstellungsbedingungen an der aseptischen Abfüllanlage. Laut Hersteller war dies die einzige Rauchstudie, die an der betreffenden Abfüllanlage durchgeführt worden ist. Der Hersteller begann in 2020 mit der kommerziellen Herstellung von Arzneimitteln auf dieser Linie, ohne angemessene Rauchstudien. Ohne angemessene Rauchstudien lässt sich gemäß FDA aber nicht sicherstellen, dass der unidirektionale Luftstrom nach ISO 5 das Arzneimittel tatsächlich vor Verunreinigungen schützt.

Media Fills

Weitere Beanstandungen gab es bei den Media Fills. Seit 2020 gab es mehrere Befunde bei den Media Fills, die beide Abfülllinien der Firma betreffen. Der Hersteller hat die Untersuchungen von zwei Fällen aus dem Jahr 2020 nicht abgeschlossen und sich nicht angemessen mit der Ursache eines weiteren Falls in 2021 befasst. Stattdessen wurde der Media Fill ohne angemessene wissenschaftliche Begründung für ungültig erklärt.

Drucküberwachung der Räumlichkeiten

Laut FDA verfügt der Hersteller über kein angemessenes Gebäudemanagementsysteme (BMS) zur Überwachung und Aufzeichnung von Differenzdrücken in den aseptischen Herstellbereichen. Der Hersteller zeichnet Differenzdrücke auf, indem Mitarbeiter fotoelektrische Messgeräte mit oberen und unteren Grenzwerten betrachten und Messwerte notieren. Diese Häufigkeit ist nicht ausreichend, um Druckabweichungen (z. B. Umkehrungen) zu erkennen, die letztlich die aseptischen Bedingungen beeinträchtigen und damit das Produkt gefährden könnten.

Reinigungsvalidierung

Auch mit der Reinigungsvalidierung war die FDA nicht zufrieden. Sie schreibt im Warning Letter, dass die Reinigungsvalidierung für die aseptische Abfülllinie von ophthalmischen Arzneimitteln nicht abgeschlossen wurde. Für den Ansatzbehälter und die Transferlinie, die zur Formulierung und Abfüllung eingesetzt werden, gab es keine Wiederfindungsstudien oder Nachweisgrenzen in der Analytik der Reinigungsvalidierung. Außerdem wurde bei der Festlegung der Bedingungen, unter denen die Reinigungsvalidierung durchgeführt werden sollte, nur die Viskosität der verschiedenen ophthalmischen Arzneimittel betrachtet und andere Faktoren, die die Reinigung bestimmter Formulierungen erschweren können, außer Acht gelassen. Der FDA fehlt der dokumentierte, wissenschaftliche Beweis, dass die Viskosität der entscheidende Faktor für die Festlegung der am schwersten zu reinigenden Produktoberfläche ist.

Fazit

Als Fazit betrachtet die FDA die Qualitätseinheit des US Herstellers als ungenügend. Neben dem Fehlen einer wirksamen Aufsicht über die Produktionsabläufe zur Gewährleistung zuverlässiger Anlagen und Ausrüstungen schreibt die FDA, dass die Qualitätsabteilung nicht in der Lage ist, angemessene Befugnisse auszuüben und ihre Verantwortlichkeiten unzureichend umgesetzt sind. Die weltweiten Produktionsabläufe des Unternehmens sollten unverzüglich und umfassend bewertet werden, um sicherzustellen, dass die Systeme, Prozesse und die hergestellten Produkte den Anforderungen der FDA entsprechen.

Den Warning Letter im Original finden Sie auf der Seite der FDA.