Schwerwiegender FDA Warning Letter an europäischen Hersteller steriler Arzneimittel, Teil 1

Bei schwerwiegenden Verstößen gegen GMP-Anforderungen erteilt die amerikanische FDA an die betroffene Firma einen Warning Letter. Innerhalb von 15 Arbeitstagen muss die betroffene Firma reagieren und der FDA einen Korrekturplan vorlegen.

Zwischen dem 21. und 29. Januar 2016 inspizierte die FDA die ungarische Firma Teva Pharmaceutical Works Private Limited. Dabei beobachtete der Inspektor schwerwiegende Verstöße gegen GMP-Vorschriften. Die Rückantwort der Firma vom 22. Februar 2016 war nicht ausreichend, so dass zum 13. Oktober 2016 ein Warning Letter erteilt wurde. Die Abweichungen wurden seitens der FDA als so schwerwiegend bewertet, dass die Firma schon seit dem 27.5.2016 auf eine Importverbotsliste gesetzt wurde.

Die beobachteten Abweichungen werden seitens der Behörde auf entsprechende GMP-Vorgaben aus dem 21 CFR Part 211 referenziert. In diesem Fall wurden Mängel auf sieben verschiedene Kapitel heruntergebrochen.

In diesem 1. Teil werden die Verstöße gegen 21 CFR 211.192 "Your firm failed to thoroughly investigate any unexplained discrepancy or failure of a batch or any of its components to meet any of its specifications, whether or not the batch has already been distributed" behandelt. Bemängelt wurde hier die unzureichende Untersuchung von Media Fill- und Sterilitätstestfehler.

Bei einem Media Fill wurden 31 kontaminierte Einheiten festgestellt. Zusätzlich wurden auch bei Media Fills auf anderen Linien die eine oder andere Kontamination festgestellt. Die Firma begründete die Kontaminationen mit Verstößen der Mitarbeiter gegen aseptische Techniken. Dabei wurden mehrere Verstöße beim Set-Up, bei der Abfüllung wie auch beim Wechsel des Abfülltanks identifiziert. Diese Untersuchungen waren nicht ausreichend. Nicht durchgeführt wurde die Identifizierung der Mikroorganismen in den kontaminierten Einheiten. Diese Identifizierung ist für die FDA aber essentiell, um die Ursachen zu ergründen, und auch um das Risikopotential zu verstehen. Klare Vorgabe der FDA; jeder Kontamination im Media Fill muss identifiziert werden!

Ebenso als unzureichend wurde die Untersuchung positiver Sterilitätstests bewertet. Hier wurden nicht die Gefährdungen für die aseptische Abfülloperation bewertet. Auch potentielle Gefährdungen für andere auf dieser Linie hergestellte Produkte wurden nicht bewertet. Weiterhin wurde kritisiert, dass mehrere positive Sterilitätstestresultate bei der Chargentestung invalidiert wurden, obwohl die Firma Sterilitätstestkits verwendete, welche potentiell Kontaminationen minimieren sollten.

Die Antwort der Firma auf diese Beobachtungen war unzureichend. In der Antwort auf diesen Warning Letter erwartet die FDA jetzt mehrere Punkte:

• eine umfassende Überprüfung aller positiven Sterilitätstests und Media Fill Fehler seit Januar 2014 und die Neubewertung der Ursachen, Korrekturen und Schlussfolgerungen in Hinblick auf die Sterilität der hergestellten Marktchargen
• die Überarbeitung der Media Fill SOP in Hinblick auf die Identifizierung der Mikroorganismen bei positiven Media Fills
• die Überarbeitung der SOP für die Untersuchung von Sterilitätsfehlern
• eine rückwirkende Bewertung aller Videos der aseptischen Herstellung bei für den amerikanischen Markt hergestellten Chargen
• eine Bewertung der Eignung des Betriebs, der Ausrüstung und der Prozesse und ein umfassender CAPA-Plan, der vollständig die mikrobiologischen Kontaminationsrisiken während der Abfüllung auflistet. Zusätzlich sollen Verbesserungen beschrieben werden, die zu einem erhöhtem Vertrauen in die Sterilität der Produkte führen

Quelle: FDA Warning Letter an Teva Pharmaceutical Works Private Limited Company