Schwerwiegender FDA Warning Letter an europäischen Hersteller steriler Arzneimittel veröffentlicht, Teil 2 - aseptisches Verhalten und Media Fill

Bei schwerwiegenden Verstößen gegen GMP-Anforderungen erteilt die amerikanische FDA der betroffenen Firma einen Warning Letter. Innerhalb von 15 Arbeitstagen muss die Firma reagieren und der FDA einen Korrekturplan vorlegen.

Zwischen dem 21. und 29. Januar 2016 inspizierte die FDA die ungarische Firma Teva Pharmaceutical Works Private Limited. Dabei beobachtete der Inspektor schwerwiegende Verstöße gegen GMP-Vorschriften. Die Rückantwort der Firma vom 22. Februar 2016 war nicht ausreichend, so dass zum 13. Oktober 2016 ein Warning Letter erteilt wurde. Die Abweichungen wurden seitens der FDA als so schwerwiegend bewertet, dass die Firma schon seit dem 27. Mai 2016 auf eine Importverbotsliste gesetzt wurde.

Die beobachteten Abweichungen werden seitens der Behörde auf entsprechende GMP-Vorgaben aus dem 21 CFR Part 211 referenziert. In diesem Fall wurden Mängel auf sieben verschiedene Kapitel heruntergebrochen. Wir berichteten bereits in Teil 1 über diverse Verstöße gegen GMP Vorgaben.

In diesem 2. Teil werden die Verstöße gegen 21 CFR 211.113 (b) "Your firm failed to establish and follow appropriate procedures that are designed to prevent microbiological contamination of drug products purporting to be sterile, and that include validation of all aseptic and sterilization processes" und gegen 21 CFR 211.42 (c)(10) "Your firm failed to establish an adequate system for monitoring environmental conditions in aseptic processing areas" behandelt.

In Bezug auf 21 CFR 211.113 wurden 2 Aspekte bemängelt; "Unzureichendes aseptisches Verhalten" und "Mechanische Fehler beim Media Fill". Das "unzureichende aseptische Verhalten" belegte der Inspektor mit einer Videoaufnahme vom Set-Up einer Linie und der anschließenden Abfüllung. Dabei wurden folgende fehlerhafte Verhaltensweisen von Mitarbeitern beobachtet:

• ein Mitarbeiter überreichte einen Stift an einen anderen Mitarbeiter direkt über dem Stopfentopf
• ein Mitarbeiter saß beim Set-Up der Linie auf dem Boden ohne die Kleidung nach dem Aufstehen zu wechseln
• ein Mitarbeiter lehnte sich gegen die Reinraumwand
• ein Mitarbeiter ließ die Tür eines RABS für eine erhebliche Zeit bei der Abfüllung offen, ohne unmittelbar in diesem Bereich tätig zu sein.

Die Antworten der Firma auf diese Beobachtungen waren unzureichend. In der Beantwortung dieses Warning Letters erwartet die FDA jetzt Folgendes:

• eine Risikobetrachtung dieses unzureichenden aseptischen Verhaltens der Mitarbeiter
• eine Bewertung möglicher weiterer Abweichungen vom richtigen aseptischen Verhalten bei der Abfüllung (z.B. durch die umfassende Auswertung weiterer Videos)
• aktuelle Informationen die zeigen, dass alle aseptischen Abfülllinien jetzt "unter Kontrolle" sind
• weiterhin werden Aussagen der Firma erwartet, wie neben der Verbesserung des "aseptischen Designs" der Anlagen die Kompetenzen der Mitarbeiter verbessert und auch wie die Kontrollen (QA-Oversight) im täglichen Betrieb sichergestellt werden

Bei einem Media Fill wurde folgende Beobachtung gemacht: Die Firma verwarf bei einem Media Fill aufgrund von mechanischen Problemen (Probleme mit dem Motor des Transportbandes) zahlreiche abgefüllte Vials. Hier wurden ca. 3700 abgefüllte Vials nicht inkubiert und der Media Fill ohne ausreichende Begründung invalidiert. Bei einer Produktionscharge wären laut Aussage der Firma diese abgefüllten Vials als Untercharge freigegeben worden. Eine Verfahrensanweisung für einen solchen Fall war aber nicht vorhanden.

Die Antworten der Firma auf diese Beobachtung waren auch hier unzureichend. In der Beantwortung dieses Warning Letters erwartet die FDA jetzt Folgendes:

• eine Liste aller Produktionschargen, die in Folge von mechanischen Problemen oder aus anderen Gründen verworfen wurden und die jeweils entsprechend getroffenen CAPA-Maßnahmen
• eine umfassende Liste aller seit Januar 2011 durchgeführten Media Fills (mit Abfülldatum, mit Anzahl der abgefüllten und inkubierten Einheiten, Anzahl der positiven Einheiten, Kommentare, ob gegebenenfalls eine Abfüllung abgebrochen wurde)
• eine Beschreibung der Umstände, unter welchen nur ein Teil des Media Fills als separater Teil inkubiert und ob dabei positive Einheiten detektiert wurden
• eine geänderte Verfahrensanweisung die sicherstellt, dass der Media Fill die aktuellen Produktionsbedingungen simuliert und die genau die Umstände spezifiziert, die zum Abbruch eines Media Fills führen

Quelle: FDA Warning Letter an Teva Pharmaceutical Works Private Limited Company