Serie von FDA Warning Letters wegen unzureichender Prüfung von Glycerin und anderen potenziell kritischen Komponenten

Erst kürzlich haben wir über einen Warning Letter vom 18. Juli 2023 berichtet, bei dem bei einem Arzneimittelhersteller die Identitätsprüfung von Glycerin und anderen als potentiell risikobehaftet eingestuften Komponente bemängelt wurde.

Die United States Food and Drug Administration (FDA) hat nun gleich eine ganze Serie von Warning Letters, alle datiert auf den 03. August 2023, veröffentlicht.

Der wesentliche GMP-Verstoß lautet wie folgt: "Your firm failed to conduct at least one test to verify the identity of each component of a drug product (21 CFR 211.84(d)(1))." Die betreffenden Unternehmen haben es also versäumt, jeweils mindestens einen Test zur Überprüfung der Identität der einzelnen Bestandteile eines Arzneimittels durchzuführen.

Eine solche analytische Prüfung wäre gemäß 21 CFR 211.84(d)(1) erforderlich gewesen. Dort heißt es nämlich: "At least one test shall be conducted to verify the identity of each component of a drug product. Specific identity tests, if they exist, shall be used." Bedeutsam für die hier zusammengefassten Warning Letters ist besonders der zweite Satz: Sofern konkrete Identitätsprüfungen (z. B. im Arzneibuch) vorhanden sind, müssen diese verwendet werden.

Warning Letter an Avaria Health & Beauty Corp

Im ersten Beispiel geht es um ein Unternehmen, das als Hersteller von freiverkäuflichen Arzneimitteln (over-the-counter, OTC) registriert ist und Händedesinfektionsmittel und Produkte zur topischen Anwendung herstellt. Im Warning Letter (320-23-21) schreibt die Behörde auf der Grundlage von Dokumenten, die das Unternehmen auf Anfrage vorgelegt hat, dass nicht jede Lieferung jeder Charge der eingehenden Komponenten, bei denen ein hohes Risiko einer Verunreinigung mit Diethylenglykol (DEG) oder Ethylenglykol (EG) besteht, ordnungsgemäß analysiert wurden. Dies betrifft insbesondere Glycerin.

Wörtlich heißt es dann: "Identity testing for glycerin and certain other high-risk drug components include a limit test in the United States Pharmacopeia (USP) to ensure that the component meets the relevant safety limits for levels of DEG or EG. Because you did not perform identity testing on each shipment of each lot using the USP identification test that detects these hazardous impurities, you failed to assure the acceptability of this component for use in the manufacture of your drug products. The use of ingredients contaminated with DEG or EG has resulted in various lethal poisoning incidents in humans worldwide."

Die FDA nimmt also auf den nach dem amerikanischen Arzneibuch (United States Pharmacopeia, USP) vorgeschriebenen Limit-Test Bezug und verweist in diesem Zusammenhang auch darauf, dass Verunreinigungen mit DEG und EG bereits zu Vergiftungsfällen mit tödlichem Ausgang geführt haben.

Die FDA erwartet nun, neben anderen Maßnahmen, eine Verpflichtung zur Bereitstellung von DEG- und EG-Prüfergebnissen, eine Risikobewertung und eine umfassende, unabhängige Überprüfung des gesamten Systems der Lieferanten für Ausgangsstoffe.

Warning Letter an Sangleaf Pharm., Co. Ltd.

Im Warning Letter 320-23-30 geht es um einen Hersteller von OTC-Arzneimitteln, der u.a. Kinderzahnpaste produziert. Gemäß den der FDA vorliegenden Informationen werden bei der Herstellung auch Ausgangsstoffe eingesetzt, bei denen grundsätzlich ein Risiko für Verunreinigungen mit DEG und EG besteht. Daher wollte die FDA die Einhaltung der Vorgaben überprüfen.

Eine Anfrage zur Vorlage von Aufzeichnungen und anderen Informationen an die in den Zulassungsunterlagen angegebene E-Mail-Adresse blieb allerdings unbeantwortet, und auch ein Versuch, das Unternehmen telefonisch zu kontaktieren, schlug fehl. Auf eine anschließende schriftliche Anfrage wurde nicht geantwortet.

Der Warning Letter war letztlich die Folge aus der Tatsache, dass die FDA in diesem Fall gar keine Aussagen in Hinblick auf die Einhaltung der cGMP-Anforderungen und anderer geltender Regelungen treffen konnte. Die FDA hat deswegen auch für alle von der Firma hergestellten Arzneimittel einen Import Alert ausgesprochen.

Warning Letter an LCC Ltd.

Das betreffende Unternehmen stellt mehrere OTC-Arzneimittel her, darunter medizinische Mundspülungen. Nach einer Überprüfung der Unterlagen schreibt die FDA im Warning Letter 320-23-24 wörtlich folgendes: "Because you did not perform identity testing on each shipment of each lot using the USP identification test that detects these hazardous impurities [DEG or EG], you failed to assure the acceptability of these components for use in manufacture of your drug products." Auch in diesem Fall wurde demnach nicht sichergestellt, das die DEG- und EG-Grenzwerte eingehalten wurden.

Die Liste der von der FDA geforderten Maßnahmen deckt sich größtenteils mit denjenigen, die in dem Warning Letter an Avaria Health & Beauty Corp. aufgeführt sind.

Warning Letter an Tan Alize Kozmetik Ve Temizlik Urunleri

Die Firma, an die der Warning Letter 320-23-29 adressiert ist, stellt OTC-Arzneimittel her, wozu auch einige Sonnenschzucremes zählen.

Auch hier konnte, jedenfalls anhand der eingereichten Aufzeichnungen, nicht belegt werden, dass diejenigen Ausgangsstoffe, bei denen ein hohes Risiko einer DEG- oder EG-Kontamination besteht, vorschriftsmäßig analytisch untersucht wurden.

Wie im übrigen auch schon bei den anderen Warning Letters weist die FDA ausdrücklich auf die Verantwortung der Quality Unit (QU) hin. Die FDA kommt zu dem Schluss, dass die QU der ihr zugeschriebenen Verantwortung in Hinblick die Überwachung der Qualität der hergestellten Arzneimittel nicht gerecht geworden ist.

Warning Letter an Suhan Aerosol

Warning Letter 320-23-26 wurde an einen indischen OTC-Hersteller geschickt, auf dessen Produktliste unter anderem Zahnpasta für Kinder und Händedesinfektionsmittel stehen. In diesem Fall wurden Glycerin, Propylenglykol und Sorbitol-Lösung wahrscheinlich nicht ordnungsgemäß auf eine mögliche DEG- oder EG Verunreinigung geprüft.

Warning Letter an Fancystage Unipessoal, LDA

Das letzte Beispiel, Warning Letter 320-23-25, geht ebenfalls auf die Durchsicht von eingereichten Unterlagen zurück. Das betroffene Unternehmen stellt mehrere Arzneimittel für Kinder her. Im vorliegenden Fall wird der betroffene Ausgangsstoff in dem Warning Letter allerdings nicht angegeben. Aus dem Kontext lässt sich dennoch vermuten, dass es sich um die Identitätsprüfung von Glycerin handeln dürfte.