Similarity by Design: EMA Reflexionspapier zur Statistik bei Vergleichsbewertungen von QAs

Nach dem Konzeptpapier von 2013 hat die europäische Arzneimittelagentur EMA kürzlich einen Entwurf für ein Reflexionspapier zur Statistik bei Vergleichsbewertungen von Qualitätsmerkmalen in der Arzneimittelentwicklung veröffentlicht. Die Frist für Kommentare läuft bis 31. März 2018. Ein öffentlicher Workshop der EMA am Ende der zwölfmonatigen Kommentierungsphase wird Gelegenheit zur weiteren Diskussion des Inhaltes dieses Reflexionspapiers und seiner Auswirkungen geben. Laut der EMA lädt die länger als gewöhnlich angesetzte Konsultationsphase Unternehmen zu einem Dialog mit der EMA ein, um Vorschläge und alternative Ansätze einzubringen. Dies soll über die Arbeitsgruppe für wissenschaftliche Beratung (Scientific Advice Working Party) erfolgen. 

Die EMA sagt, dass das Reflexionspapier geschrieben wurde, um aktuelle behördliche Überlegungen in Bezug auf statistische Aspekte für die Vergleichsbewertung von Qualitätsmerkmalen (Quality Attributes, QAs) in der Arzneimittelentwicklung und bei Zulassungsanträgen zur Verfügung zu stellen. Das aktuelle 24-seitige Dokument enthält keine ausdrücklichen Vorgaben darüber, welche statistischen Ansätze am besten geeignet sind. Es versucht vielmehr, Rahmenvereinbarungen und eine gemeinsame Sprache zu schaffen, um zukünftige Gespräche innerhalb von Interessengruppen zu vereinfachen.

Das Reflexionspapier liefert aktuelle behördliche Überlegungen bezüglich statistischer Aspekte bei der Vergleichsbewertung von Qualitätsmerkmalen bei Änderungen in der Herstellung, in der Entwicklung von Biosimilars und in der Generikaentwicklung, so die Behörde. Es behandelt Fragen in Bezug auf Vergleichsziele, Probenahmestrategien, Variabilitätsquellen, Akzeptanzbereiche und statistische Analyseansätze zum Nachweis der Vergleichbarkeit zweier Arzneimittel auf Basis von Daten zu deren Qualitätsmerkmalen. Aus behördlicher Sicht sind es dabei drei Interessengebiete, bei denen die Vergleichsbewertung der Qualitätscharakteristika von Arzneimitteln eine wichtige Rolle spielt:

• die Arzneimittelentwicklung,
• der Arzneimittellebenszyklus,
• der Entscheidungsprozess, der potentiell zur Zulassung führt.

Die weitere Diskussion über realistische Anforderungen zum Beweis der Ähnlichkeit auf Qualitätsebene in den unterschiedlichen, oben genannten Zusammenhängen soll dadurch vorangetrieben werden.

Der Vergleich empirischer Daten zu den QAs von Arzneimitteln ist in vielen Bereichen der Arzneimittelentwicklung wichtig. Darüber hinaus gibt es mindestens drei Bereiche, in denen die Vergleichsbewertung von Qualitätskriterien eine große Rolle bei der Entscheidungsfindung sowohl auf Hersteller- als auch auf Behördenseite spielt:

• der Vergleich eines bestimmten Arzneimittels vor und nach einer Änderung in der Herstellung
• der Vergleich eines Biosimilars mit einem Referenzarzneimittel
• der Vergleich eines Generikums mit dem Referenzarzneimittel.

In diesen drei Bereichen werden viele verschiedene Ansätze zum Vergleich der QAs verfolgt, die oft einer behördlichen Beurteilung bedürfen, so die EMA. In vielen Fällen beinhaltet der vorgeschlagene Vergleichsansatz statistische Elemente, die die Annahme stützen sollen, dass das Qualitätsprofil von zwei (Versionen eines) Arzneimittel/s als ähnlich angesehen werden kann. Häufig geht es um die Definition von Ähnlichkeitskriterien, die größtenteils auf Informationen zur bekannten oder erwarteten Variabilität der dem zugrundeliegenden Herstellungsprozess entsprechenden Qualitätsdaten beruhen. Allerdings basieren die aus Vergleichsdatenanalysen gezogenen Schlussfolgerungen (z.B. "eine Änderung im Herstellungsprozess hat die Produktqualität nicht wesentlich verändert") oft auf sehr begrenzten Informationen, wie beispielsweise einer kleinen Zahl produzierter Chargen.

Die EMA teilt mit, dass das Reflexionspapier in Verbindung mit anderen relevanten Leitlinien gelesen werden sollte, insbesondere mit den aktuellen Versionen der ICH Leitlinien Q5E, Q8-Q11 (Q12). Andere relevante Leitlinien sind:

• "Guideline on similar biological medicinal products",
• "Guideline on the investigation of bioequivalence",
• "Guideline on similar biological medicinal products containing biotechnology-derived proteins as active substance: quality issues",
• "Guideline on the pharmacokinetic and clinical evaluation of modified-release dosage forms",
• "Note for guidance on the clinical requirements for locally applied, locally acting products containing known constituents" (siehe auch Entwurf "Equivalence studies for the demonstration of therapeutic equivalence for products that are locally applied, locally acting in the gastrointestinal tract").

Das Entwurfspapier enthält außerdem einen Anhang, welcher bei der Aufgabenplanung in Bezug auf den QA-Datenvergleich unterstützen, aber auch Sachverständigen beim Prüfen der in diesem Zusammenhang gewählten Ansätze helfen soll. Der Anhang rät, die nachfolgenden elf Punkte der Reihe nach zu folgen, um mögliche Hindernisse der statischen Analysestrategie besser zu erkennen:

• Allgemeine Beschreibung von Vergleichsrahmen und -zielen,
• Im Falle der QAs: Kategorisierung der interessierenden QAs hinsichtlich Maßstab,
• Entscheidung für jedes QA: welche relevanten Charakteristika/Parameter auf Grundlage welcher Datenverteilung werden verglichen,
• Übertragung in statistische Ziele, z.B. Entscheidung über einen ein- oder zweiseitigen Vergleichsansatz pro QA,
• Identifizierung der Beobachtungseinheit; gleichzeitig Untersuchung möglicher Quellen für Variabilität in den zu erhebenden QA-Daten,
• Überlegung, auf welche möglichen Quellen der Variabilität die Datenanalysen geprüft werden sollen,
• Probennahmestrategie,
• Definition der Metrik/Methode zur Beschreibung der Differenz/Distanz zwischen den gewählten Parametern,
• Beurteilung, ob die gewählte Konfiguration für den QA-Datenvergleich einen inferentiellen Statistikansatz zulässt,
• Vorgabe eines Akzeptanzbereiches für die Analyse jeder einzelnen QA,
• Überlegung bezüglich des Risikos einer fälschlicherweise positiv ausfallenden Vergleichbarkeit auf Basis der definierten Vergleichbarkeitskriterien.

Weitere Informationen finden Sie auf der EMA-Website.