Sind Placebo-Chargen für die Reinigungsvalidierungen erlaubt?

In unserer News vom 31. Juli 2023 hatten wir auf einen Warning Letter an einen indischen Wirkstoffhersteller hingewiesen. Die FDA kritisierte bei der Firma u. a. Rückstände an inneren Oberflächen von Ausrüstungsteilen. Die Mängel wurden im Rahmen einer FDA-Inspektion im November 2022 gefunden. Ende Januar/Anfang Februar 2023 war die FDA an einem anderen Standort der Firma wieder zur Inspektion. Was fand die FDA dieses Mal?

Wie schon bei der Inspektion im November 2022 wurde wieder das Thema Kreuzkontamination adressiert. Dieses Mal auch unter Nennung der entsprechenden Passage aus dem Code of Federal Regulations (CFR), 21 CFR 211.67 (a). Wiederum wurden Rückstände an inneren Oberflächen gefunden, dieses Mal aber nachweislich Wirkstoffe enthaltend. Manche Bereiche wurden seit der Installation vor 14 Jahren weder gereinigt noch auf Verunreinigungen untersucht, wie die Firma zugab. Eine Placebocharge, die während der Inspektion produziert wurde, zeigt ebenfalls Verunreinigungen mit Wirkstoff.

Die unmittelbaren Folgen der Inspektion

Der Wirkstoffhersteller trat in Kontakt mit dem Kunden, an den er Wirkstoffe lieferte. Dieser wiederum veranlasste Rückrufe verschiedener Benzodiazepam-enthaltener Tabletten-Chargen. Auch der Wirkstoffhersteller selbst rief Tablettenchargen, die er selbst hergestellt hatte, vom Markt zurück. Weiterhin wurden Gerätschaften aus dem Betrieb genommen. Reinigungsanweisungen wurden aktualisiert und eine Reinigungsverifizierung eingeführt. Letzteres sind vergleichbare Vorgänge wie nach dem Warning Letter, der nach der November-Inspektion am anderen Standort ausgestellt wurde. Zusätzlich wurden nochmals Placebo-Chargen durchgeführt, die keine Kontaminationen mehr aufwiesen. Die Schlussfolgerung daraus aus Sicht des Herstellers: Es besteht keine Gefahr für die Gesundheit und die Sicherheit des Patienten, sowie keine Wahrscheinlichkeit einer Kontamination von Materialien.     

Die Folgen der Inspektion

In der Antwort auf die o. g. Maßnahmen kritisiert die FDA zuallererst die Rückschlüsse der Firma auf die Placebo-Chargen ohne nachweisbare Kontamination. Der Grund: Eine Kreuzkontamination ist nicht "gleich verteilt". Und nichtkontaminierte Placebo-Chargen als Begründung für eine geeignete Reinigung von sichtbar verschmutzter Ausrüstung anzuführen ist unwissenschaftlich. Zudem erfolgten Wiederfindungsraten nach Durchführung der Placebo-Chargen meistens an nicht produkt-berührenden Flächen.

Neben den Placebo-Chargen kritisierte die FDA dann natürlich auch, dass die Wiederfindungsraten an Stellen genommen wurde, die nicht unbedingt die höchsten Kontaminationen beinhalten und die Probenahmemethode selbst.

Zusätzlich wurden dieselben weitergehenden Maßnahmen gefordert wie im Warning Letter nach der Inspektion 2022 am anderen Standort benannt.

Fazit: Die FDA mahnt hier eine wissenschaftliche Herangehensweise an die Reinigungsvalidierung an. In ihrem Guide to Inspection Validation of Cleaning werden als Probenahmetechniken explizit "Swab" und "Rinse" genannt und keine Placebo-Chargen.

Sie finden den gesamten Warning Letter, wie immer, auf der FDA-Webseite.