Sponsor-Oversight in klinischen Studien - wie kann die Compliance verbessert werden?

Es gibt kein "Universalkonzept" für das Management klinischer Studien. Was es jedoch gibt, ist eine klare GCP- Vorgabe (Good Clinical Practices, dt.: gute klinische Praxis), nach der der Sponsor die gesamte Verantwortung für die Durchführung und Berichterstattung bei klinischen Studien innehat.

Für den Aufbau einer klinischen Studie gibt es unterschiedliche Wege: Studienverwaltungstätigkeiten können intern durchgeführt werden, Teile der Tätigkeiten können ausgelagert werden, oder alle Aktivitäten werden vollständig an eine Drittorganisation weitergegeben (z.B. Auftragsforschungsinstitute (Contract Research Organizations - CROs) und Studienabteilungen (Clinical Trial Units - CTUs)). Aus diesem Grund ist es wichtig, dass der Sponsor über Systeme und Prozesse verfügt, mit denen er die Sponsorenaufsicht sicherstellen kann. Nichteinhaltung in diesem Bereich kann zu kritischen Abweichungen führen und die Organisation an der Möglichkeit hindern, weitere Studien zu sponsern, bis die Fehler behoben wurden.

Wie kann die Compliance in diesem Bereich verbessert werden?
Die aktuelle Meinung der GCP-Inspektoren der British Medicines and Healthcare Products Regulatory Agency (MHRA) in Bezug auf die Sponsorenaufsicht bei ausgelagerten klinischen Studien wurde unlängst auf dem MHRA Inspectorate Blog veröffentlicht. Laut dem MHRA Blog gehöre zur Sponsorenaufsicht nicht nur das anfängliche Anbieterbewertungsverfahren, sondern die Übersicht im gesamten Studienverlauf. Im Einzelnen beschäftigt sich Teil 1 des Blogbeitrages mit den folgenden Themen:

Verträge und Vereinbarungen

• Es sollte festgesetzt werden, dass die Einhaltung der GCP-Vorgaben verpflichtend ist und alle internen Prozesse und Verfahren überwiegt.
• Untervertragsvergabe sollte im Vertrag erwähnt werden und auch, wie der Sponsor die Übersicht über alle weiteren Untervergaben behält.
• In Inspektionen zeigt sich oft, dass wesentliche regulatorische Anforderungen in den Verträgen fehlen, wie etwa die Berichterstattung bei dringenden Sicherheitsmaßnahmen und schwerwiegenden Verstößen, welche zu einer Nicht-Einhaltung von GCP führen können, wenn Rollen und Verantwortlichkeiten nicht klar definiert sind.

Aufsichtsmechanismen

• Es sollte eine Anbieterbeurteilung erfolgen, bevor dieser beauftragt wird. Diese kann auch als ein Instrument zur fortlaufenden Beurteilung genutzt werden. Der Prozess könnte eine Überprüfung des Qualitätsmanagementsystems (QMS) des Anbieters enthalten. Die Beurteilung kann in Form eines Fragebogens, einer Überprüfung der Standardarbeitsanweisungen (SOPs), einer Betriebsbegehung oder -prüfung (Audit), oder einer Mischung der genannten Instrumente erfolgen.
• Wenn mehrere Dienstleister involviert sind, sollten ein Kommunikationsplan sowie alle anderen Pläne vorhanden sein, die klar die Prozesse und Verfahren für jede einzelne Partei vorgeben (zum Beispiel wenn mögliche schwerwiegende Verstöße identifiziert werden).
• Leistungsbeurteilungen: wenn ein Inspektor bemerkt, dass der Sponsor eine Zahl an Nicht-Einhaltungen identifiziert und nichts dagegen unternommen hat, dann würde sich die Frage stellen, warum der Sponsor diesen Dienstleister weiterhin beauftragt hat, und warum keine Maßnahmen ergriffen wurden, um ein Wiederauftreten der Probleme zu verhindern.
• Projekttreffen und Status-Reports können eine nützliche Methode sein, um den Studienfortschritt im Auge zu behalten. Dies zeigte sich beispielsweise bei einem an die MHRA gemeldeten schwerwiegenden Verstoß, bei dem ein Verpackungsproblem nicht behoben wurde, woraufhin ein Studienteilnehmer eine Überdosis eines Wirkstoffes zu sich nahm, mit tödlichem Ausgang. Es ist wichtig, dass diejenigen, bei denen Statusberichte eingehen, wissen, was mit diesen zu tun ist, was zur Überprüfung gehört und wie Probleme nachverfolgt und gelöst werden.
• Die Aufsicht des Sponsors kann durch die Überprüfung und Abnahme aller Dokumente (z.B. Kontrollbesichtigungsberichte, Datenverwaltungspläne, statistische Analysepläne, Überprüfung von Abweichungs-Logs, Audit Trails etc.) erfolgen. Es sollte im QMS des Sponsors klar festgelegt sein, welche Dokumente durch den Sponsor überprüft werden müssen und was die Überprüfung umfasst.
• Es sollte eine klare Dokumentation der Ko-Kontrollbesichtigung von der Person geben, die die Besichtigung durchgeführt hat. Es sollte klar sein, welche Aktivitäten ausgeführt wurden und jegliche Probleme identifiziert werden, inklusive eines angemessenen Vorbeugungs- und Korrekturmaßnahmenplans (Corrective and Preventative Action Plan - CAPA).
• Es sollten Prozesse und Verfahren vorhanden sein, die sicherstellen, dass der Sponsor im Falle von Problemen umgehend benachrichtigt wird. Dazu gehören die Identifizierung und Eskalation sämtlicher potentieller schwerwiegender Verstöße an den Sponsor, sodass diese innerhalb von sieben Tagen nach der Identifizierung an die MHRA gemeldet werden können (die Zeit läuft ab dem Moment, indem jemand, der im Namen des Sponsoren arbeitet (dazu gehören auch die Dienstleister), das Problem identifiziert).

Dokumentation

• Die Verwaltung des Trial Master File (TMF) wird oft ausgelagert und vom Dienstleister übernommen. Der Sponsor sollte jedoch jederzeit seine Aufsicht über die Studienaktivitäten, die ausgelagert wurden, sicherstellen können, und diese Aufsicht auch während einer Inspektion demonstrieren können. Dies kann in Form eines Übersichts-Dokuments erfolgen, welches zwar Teil des gesamten TMF ist, aber beim Sponsor verbleibt.
• Während einer Inspektion wurde beispielsweise beobachtet, dass das vom Dienstleister archivierte TMF mit dem Sponsorendokument vermischt worden war (und die Sponsorenaufsichtsdokumentation entfernt wurde). Es war daher im Nachhinein nicht mehr möglich nachzuvollziehen, inwieweit der Sponsor über die laufende Studie die Oversight sichergestellt hatte.

Teil 2 des Blogbeitrages wird sich mit Daten aus Inspektionen beschäftigen und Fallstudien sowohl von kommerziellen als auch von nicht-kommerziellen Organisationen erörtern.