Stabilitätsdaten für Generika-Zulassungsanträge in den USA: ein neues Q&A Dokument der FDA schafft weitere Klarheit

Die FDA-Guidance for Industry mit dem Titel "ANDAs: Stability Testing of Drug Substances and Drug Products" wurde am 20. Juni 2013 im Federal Register veröffentlicht (siehe auch unsere News vom 1. August 2013) und richtet sich an die Antragsteller von Generika-Zulassungen in den USA. Diese Guidance beschreibt, welche Stabilitätsdaten die FDA in den Zulassungsunterlagen erwartet und ist mit gerade mal 5 Seiten Umfang recht knapp gehalten. Erwartungsgemäß erhielt die FDA eine Fülle von Fragen zu bestimmten Problemstellungen, die durch die Vorgaben in dieser Guidance nicht eindeutig beantwortet waren. Die Behörde sah sich daher veranlasst, diese Fragen in einem Frage-Antwort-Dokument aufzugreifen und zu klären. Dieses Dokument trägt den Titel "ANDAs: Stability Testing of Drug Substances and Drug Products - Question and Answers" und erschien im Mai 2014 auf der "Guidance"-Webseite der FDA.

Die Fragen samt den Antworten werden in folgenden 5 Kapiteln behandelt:

• A. Allgemeines
• B. Drug Master File
• C. Herstellung und Verpackung des Arzneimittels
• D. Änderungen an noch nicht abgeschlossenen Zulassungsanträgen
• E. Stabilitätsstudien

Die in diesen Kapiteln diskutierten Fallstudien sind teilweise recht komplex und werden dementsprechend detailliert beantwortet. Im Folgenden sind für jedes Kapitel beispielhaft einige Fragen/Antworten aufgeführt.

A. Allgemeines

Frage: Können in einem Zulassungsantrag 6-Monatsdaten aus einer Studie unter beschleunigten Bedingungen und 6-Monatsdaten unter Langzeitbedingungen eingereicht werden?
Antwort: Ja, der Antragsteller sollte die genannten Daten einreichen. Wenn die Daten aus beschleunigten Bedingungen jedoch auf eine Änderung in den Qualitätsmerkmalen oder auf deren Verschlechterung hinweisen, sind zusätzlich 6-Monatsdaten aus intermediären Bedingungen mit beizulegen.

Frage: Für den Fall einer nachteiligen Änderung von Qualitätsmerkmalen unter beschleunigten Bedingungen: Wann sind Daten aus intermediären Bedingungen zu erheben?
Antwort: Die Studien unter Langzeit-, intermediären und beschleunigten Bedingungen sollten gleichzeitig begonnen werden, so dass diese Daten bei Bedarf zum Zeitpunkt der Antragstellung verfügbar sind.

Frage: Ist während des Bearbeitungszyklus des Antrags eine Aktualisierung mit 12-Monatsdaten unter Langzeitbedingungen erforderlich?
Antwort: Ja. Die FDA gewährt für das Arzneimittel eine Laufzeit, die dem doppelten des Zeitraums entspricht, den die zum Zeitpunkt der Zulassung verfügbaren Langzeitdaten abdecken (bis zu 24 Monate). Voraussetzung ist jedoch, dass die eingereichten Stabilitätsdaten einwandfrei sind und eine Auswertung der Daten sowie entsprechende Verpflichtungserklärungen vorliegen. Die Behörde folgt damit der Empfehlung der ICH Q1E-Leitlinie.

B. Drug Master File

Frage: Wieviele Monate müssen Stabilitätsdaten aus Langzeit- und beschleunigten Bedingungen abdecken, wenn eine Vollständigkeitsprüfung ("Completeness Assessment") am Drug Master File durchgeführt wird? Welche Angaben im Abschnitt über die Wirkstoffstabilität sind für die Vollständigkeitsprüfung erforderlich? 
Antwort: Für eine erfolgreiche Vollständigkeitsprüfung sollte der DMF ein Stabilitätsprotokoll und Verpflichtungserklärungen enthalten. Ebenfalls erforderlich sind Daten, aus denen hervorgeht, dass die Stabilitätsstudien begonnen wurden. Es genügt die Angabe der Daten vom Startpunkt und von einem zusätzlichen Zeitpunkt unter beschleunigten und Langzeitbedingungen. Für den Fall, dass der DMF den Anforderungen für eine erfolgreiche Prüfung (siehe nachfolgende Frage/Antwort) nicht erfüllt, muss der DMF-Halter aktuelle Stabilitätsdaten nachreichen.

Frage: Müssen Stabilitätsdaten von 3 unter cGMP-Bedingungen gefertigten Chargen mit einem DMF eingereicht werden, um den Retest-Zeitraums des Wirkstoffs zu begründen? Wieviele Monate müssen Stabilitätsdaten von Pilotchargen aus Langzeit- und beschleunigten Bedingungen abdecken?
Antwort: Ja. Der DMF muss Stabilitätsdaten aus mindestens 3 Wirkstoff-Primärchargen (unter cGMP-Bedingungen gefertigt), mindestens im Pilotmaßstab, enthalten (siehe ICH Q1A(R2)).
Für eine vollständige wissenschaftliche Prüfung des DMF empfiehlt die Stabilitätsleitlinie der FDA für die Pilotchargen 6-Monatsdaten aus Langzeit-Studien und 6-Monatsdaten aus Studien unter beschleunigten Bedingungen. Zusätzliche Langzeit-Daten aller 3 Chargen sollten, so wie sie innerhalb des Retest-Zeitraums anfallen, ergänzend nachgereicht werden.

C. Herstellung und Verpackung des Arzneimittels

Frage: Was ist der Standpunkt der Behörde in Bezug auf verschiedene Wirkstoffchargen und/oder Packmaterialien? Wieviele unterschiedliche Wirkstoffchargen sollten für die Herstellung von Fertigarzneimittel-Chargen verwendet werden, um den Zulassungsantrag zu unterstützen?
Antwort: Die Verwendung unterschiedlicher Packmittel-Chargen ist nicht notwendig, außer in Fällen, wo das Packmittel die Wirkung und/oder die Abgabe des Arzneimittels beeinflusst.
Für die Herstellung der 3 Primärchargen des Arzneimittels sollten mindestens 2 unterschiedliche Wirkstoffchargen verwendet werden. Für Nasen-Aerosole und Nasensprays sind 3 unterschiedliche Wirkstoffchargen zu verwenden.

Frage: Sollten Chargen im Kleinmaßstab mit kommerzieller Ausrüstung verpackt werden? Ist für Verpackungsvorgänge die Verwendung von Ausrüstung aus dem Bereich der Forschung akzeptabel?
Antwort: Ja, Chargen im Kleinmaßstab sind unter Verwendung von kommerzieller Ausrüstung zu verpacken. Die Ausrüstung sollte jedenfalls derjenigen entsprechen, die laut Antragsunterlagen vor der Vermarktung des Arzneimittels verwendet wird. 
Nein, die Verpackung von Kleinmaßstabs-Chargen mit Ausrüstung aus dem Forschungsbereich oder gar von Hand wird nicht empfohlen. ...

D. Änderungen an noch nicht abgeschlossenen Zulassungsanträgen

Frage: Welche Empfehlungen gelten nach der Veröffentlichung der finalen Stabilitätsleitlinie der FDA für eingereichte Änderungen an Zulassungsanträgen, die sich noch in der Bearbeitung befinden?
Antwort: Alle nach dem Inkrafttreten der finalen Leitlinie eingereichten Änderungen für anhängige Zulassungsanträge werden gemäß den Standards für Stabilitätsdaten behandelt, die zum Zeitpunkt der Einreichung des originalen Antrags bestanden, sofern die eingereichten Stabilitätsdaten einwandfrei sind.

E. Stabilitätsstudien

Frage: Was erwartet die Behörde in Bezug auf die Positionierung von Gebinden, die für Stabilitätsstudien eingelagert werden?
Antwort: Primärchargen-Gebinde flüssiger Darreichungsformen, Lösungen, halbfester Formen und Suspensionen sollten über Kopf (oder horizontal) und in aufrechter Positon gelagert werden. Für Routine-Stabilitätsprüfungen ist die Worst-Case-Positionierung zu wählen.

Frage: Was erwartet die Behörde in Bezug auf die Anzahl von Chargen für Prüfungen auf extrahierbare Substanzen und die Wirksamkeit der Konservierung?
Antwort: Eine der Arzneimittel-Primärchargen sollte am Ende der beantragten Laufzeit auf Wirksamkeit der antimikrobiellen Konservierung (zusätzlich zur Prüfung auf den Gehalt des Konservierungsmittels) getestet werden. Die Spezifikation des Arzneimittels sollte eine Prüfung auf Konservierungsmittel-Gehalt beinhalten und dieser Parameter sollte im Rahmen aller Stabilitätsstudien geprüft werden.
Prüfungen auf extrahierbare Substanzen sind im allgemeinen Einmal-Studien. Wenn jedoch unterschiedliche Arten von Behältnis-Verschlusssysteme verwendet werden, können zusätzliche Studien empfehlenswert sein.

Die FDA versucht in diesem Q&A-Dokument die beschriebenen Fälle so eindeutig und detailliert wie möglich zu klären. Dabei ergänzt sie ihre Ausführungen durch zahlreiche Hinweise auf die Bestimmungen der ICH-Leitlinien Q1A(R2), Q1D, Q1E und des 21 CFR Part 211. Damit deckt dieses sehr aktuelle und wichtige Dokument die meisten Szenarien in Bezug auf Stabilitätsprüfungen für Generika-Zulassungsanträge ab.