Stabilitätsprüfungen und mehr - aktuelle Trends in den Warning Letters

Die Analyse der FDA Warning Letters der letzten 9 Monate (Oktober 2018 bis Juni 2019) enthält einige interessante Befunde hinsichtlich der Häufigkeit bestimmter Mängel in den inspizierten Wirkstoffbetrieben. Zunächst fällt auf, dass die Anzahl der im oben erwähnten Zeitraum veröffentlichten Warning Letters mit 69 im Vergleich zum Fiskaljahr 2018 (Oktober 2017 bis September 2018) mit 89 bereits schon recht hoch ist und die Warning Letters des FY 2018 zahlenmäßig sehr wahrscheinlich übertreffen wird. Überraschenderweise ist die Verteilung der Warning Letters auf Arzneimittel- und Wirkstoff-Produktionsstätten deutlich unterschiedlich, ebenso wie die Verteilung hinsichtlich der Länder, in denen die Betriebe ansässig sind.

Häufigkeitsverteilung der Warning Letters im Vergleich

In der folgenden Tabellen sind die Häufigkeitsverteilungen der Warning Letters des letzten Fiskaljahres 2018 (Okt. 2017 bis Sept 2018) und des laufenden (dreiviertel) Fiskaljahres (Oktober 2018 bis Juni 2019) in Bezug auf Fertigarzneimittel, Wirkstoffe und Länder dargestellt.

Tab. 1: Häufigkeitsverteilung der ausgestellten Warning Letters im FY 2018 (Okt. 2017 bis Sept. 2018)

Tab. 2: Häufigkeitsverteilung der ausgestellten Warning Letters im Zeitraum Okt. 2018 bis Juni 2019

Aus diesen Tabellen lassen sich folgende Tendenzen erkennen: die Anzahl US-amerikanischer Arzneimittelbetriebe unter den Warning Letters-Adressaten nahm in den vergangenen Monaten stark zu; dagegen sank die Anzahl Warning Letters, die generell an Wirkstoffbetriebe verschickt wurden deutlich. Bislang wurden nur 4 API-Warning Letters ausgestellt. Auch gingen tendenziell weniger Warning Letters an Arzneimittel- und Wirkstoffstandorte in China, Korea, Europa und dem Rest der Welt (ROW). Eine Ausnahme sind indische Produktionsstätten, die weiterhin häufig das unbeliebte Mängelschreiben der FDA erhalten.

Die häufigsten GMP-Mängel im Vergleich

Interessant ist die Fragestellung, welche Tendenzen bei den in den Warning Letters beschriebenen Verstößen gegen die cGMP-Grundregeln erkennbar sind. Der Übersichtlichkeit halber werden im Folgenden nur die 5 häufigsten Mängel betrachtet und zwar wiederum im Vergleich des FY 2018 (Okt. 2017 bis Sept. 2018) und des daran anschließenden Zeitraums Okt. 2018 bis Juni 2019.

Aus den beiden Diagrammen lässt sich folgendes ablesen:

• Es werden vermehrt GMP-Verstöße bei Stabilitätsprüfungen (211.166) angeführt. Dieser Mangel taucht in den 9 Monaten des FY 2019 bereits in 17 Warning Letters auf - deutlich häufiger als im gesamten FY 2018.
• Die "Hauptmängel", die schon immer sehr oft beschrieben wurden - Verantwortlichkeit der QA (211.22), Abweichungen (211.100),  Prüfung und Chargenfreigabe (211.165), Überprüfung der Chargendokumentation (211.192) - sind auch in den Warning Letters der letzten Wochen und Monate präsent.

Das nachfolgende Balkendiagramm zeigt den Vergleich nochmals in einer anderen Ansicht:

Bei den Mängeln, die sich auf die Stabilitätsprüfung beziehen, wird vor allem das Fehlen einer GMP-gerechter Dokumentation, wie z.B. ein Plan für die Stabilitätsprüfung beschrieben. Das folgende Zitat steht beispielhaft für die in den WLs angeführten GMP-Verstöße:

"Your firm failed to establish and follow an adequate written testing program designed to assess the stability characteristics of drug products and to use results of such stability testing to determine appropriate storage conditions and expiration dates (21 CFR 211.166(a))."

Trotz den seit langem bekannten und unveränderten Anforderungen an die GMP-konforme Stabilitätsprüfung finden die Inspektoren der FDA immer wieder entsprechende Mängel in diesem Bereich, die - nach einer unbefriedigenden Stellungnahme seitens der Pharmafirma - zu einem Warning Letter führen. Auch weitere Basis-GMP-Anforderungen wie Abweichungs-Management, Chargenprüfung und -freigabe, Review der Herstellungsdokumentation sowie Prüfung und Freigabe von Komponenten und Primärpackmittel sind Dauerthemen in den Warning Letters, was letztlich darauf hinweist, dass die Qualitätssicherung in diesen Fällen ihre Aufgabe nur ungenügend wahrnimmt. Daher ist der Verweis auf die Verantwortlichkeit der Qualitätssicherungseinheit, wie sie im CFR 211.22 definiert ist, in jedem zweiten Warning Letter (in 34 von 69) anzutreffen. Es bleibt abzuwarten, welche weiteren Trends sich in den Warning Letters der verbleibenden drei Monaten des laufenden Fiskaljahres herauskristallisieren.