Statistik und Prozessvalidierung: aktuelle FDA Findings

Seit Januar 2011 ist die "neue" Prozessvalidierungsleitlinie der FDA in Kraft. Eine der deutlichen Änderungen zur ursprünglichen Validierungsleitlinie von 1987 war die deutlich stärkere Betonung auf Statistik im Rahmen der Prozessvalidierung. Bisher gab es relativ wenig Inspektionsmängel bezüglich Statistik von der FDA. Auf einer Konferenz im September 2015, die von der FDA mit gesponsert wurde, berichtete Grace McNally, Senior FDA Official, in einem Vortrag über aktuelle "findings" in 483-Mängelberichten und in Establishment Inspection Reports (EIR). Und hier finden sich nun Mängel auch bezüglich statistischen Fragestellungen.

So wurde z. B. kritisiert, dass ein Probenahmeplan (statistisch) falsch interpretiert wurde. Basierend auf MIL-STD-105D wurden falsche AQL-Werte in Bezug auf die Probeanzahl angemerkt. Ferner wurde kritisiert, dass die Firma nicht die Operationscharakteristik Ihres Probenahmeplan kannte.

In einem weiteren "Finding" wurde kritisiert, dass PPQ-Chargen als "akzeptiert" gewertet wurden, wenn sie alle Inprozesskontrollen und Freigabespezifikationen erfüllten. Weiterhin wurde kritisiert, dass keine intra-batch-Variabilitäten untersucht wurden. Zuzüglich wurde noch angemerkt, dass im Validierungsplan nichts zur Bewertung des Prozesses selbst stand und dass keine Analysen mit dem Ziel der Ermittlung von inter-batch-Variabilitäten angegeben wurden.

Obwohl es OOS-Ergebnisse in 2 von 4 PPQ-Chargen gab, wurden im PPQ-Bericht reduzierte IPC-Tests empfohlen, mit der Begründung, dass es ein Standardverfahren sei. Hier kritisiert die FDA die fehlende wissenschaftliche Rationale für reduzierte Probennahmen und Monitoring. Interessanterweise nennt Grace McNally Möglichkeiten für Rationalen von IPC-Probenahmeplänen und der Anpassung an einen reduzierten Umfang. Sie nennt in diesem Zusammenhang die ANSI/ASQ Z1.4 Norm und ISO 2859. Wobei ausdrücklich darauf hingewiesen wird, dass die ANSI-Norm die Fertigung von  mindestens 10 erfolgreichen Chargen empfiehlt, bevor das Testen reduziert werden kann, die ISO-Norm fordert dafür sogar 15 erfolgreiche Chargen.
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Bei einem Tablettenprozess kritisierte die FDA, dass keine Rationale für die Warn- und Aktionsgrenzen vorhanden waren. Weiterhin wurde kritisiert, dass, obwohl intern gefordert, keine Analysen zu Variabilitäten vorliegen und keine Fähigkeitsindices ermittelt wurden. Ebenfalls wurden Analysen zur Verteilung der Daten weder vorgesehen noch durchgeführt. Angemerkt hat die FDA noch, dass die Berechnung von Variabilitäten notwendig sind, um Aussagen zu Prozessfähigkeiten machen zu können.

Fazit: Die stärkere Betonung auf Statistik in der US FDA-Prozessvalidierungsleitlinie von 2011 wurde in der Vergangenheit nicht sehr häufig in offiziellen Mängelberichten adressiert. Das scheint sich nun zu ändern.

Sie sind an Statistik im Rahmen von Prozessvalidierungen interessiert? In der Veranstaltung QV 23, 2.-4. Dezember 2015, in Mannheim werden statistische Fragestellung an einem Tag intensiv behandelt.