Steigende Anzahl an Warning Letters für Arzneimittelfirmen und Wirkstoffhersteller

Die Anzahl der Warning Letters, die die FDA an Arzneimittelhersteller wegen GMP-Verstößen (21 CFR Part 211) ausstellt, hat über einen Zeitraum von 7 Fiskaljahren betrachtet, einen vorläufigen Höhepunkt erreicht. Insgesamt 41 Firmen erhielten einen solchen Warning Letter, in denen GMP-Mängel mit Verweis auf den entsprechenen Paragrafen des Part 211 beschrieben werden. Gegenüber 27 Warning Letters im FY 2009 ist dieser starke Anstieg bemerkenswert.

Interessant ist auch der fast gleiche Anteil an ausländischen, also nicht US-Firmen unter den Warning Letters Adressaten. Im vergangenen FY 2010 waren das 8 Firmen aus folgenden Ländern:

• Frankreich (Sterilfertigung)
• Italien (Sterilfertigung)
• Belgien (Tablettenfertigung)
• Canada (Tablettenfertiung)
• Venezuela (Sterilfertigung)
• Singapur (halbfeste Darreichungsformen)
• Indien (2 Firmen: Sterilfertigung und Auftragslabor).

Im Vergleich dazu: Im FY 2009 erhielten Firmen aus Großbritannien (Sterilfertigung), Indien (Sterilfertigung), Brasilien (Sterilferitung) und Canada (2 Firmen: Sterilfertigung und Tablettenfertigung) als nicht in USA lokalisierte Betriebe Warning Letters.

Diese Zusammenstellung zeigt auch ganz deutlich den hohen Anteil an Betrieben, die sterile Darreichungsformen herstellen. Die Inspektion solcher Betriebe besitzt gemäß dem risikoorientierten Ansatz der FDA eine hohe Priorität.

Das Fiskaljahr 2010 bietet in Bezug auf die am häufigsten zitierten Mängel allerdings keine Überraschung. Seit dem FY 2007, also 4 Jahre in Folge, steht der Paragraf 211.192 Production Record Review an der Spitze. Er fordert

• die Überprüfung der Dokumentation aus Herstellung und Prüfung des Arzneimittels auf Übereinstimmung mit den schriftlichen Anweisungen durch die Qualitätseinheit vor Chargenfreigabe,
• die gründliche Untersuchung und Aufklärung von Abweichungen einer Charge oder deren Komponenten von den vorgegebenen Spezifikationen,
• die Ausdehnung der Untersuchung auf andere, mit der Abweichung in Zusammenhang stehenden Chargen,
• die Erstellung eines Untersuchungsberichts mit Maßnahmen und terminlicher Nachverfolgung.

So selbstverständlich wie diese Forderungen klingen, scheinen sie bei vielen Firmen nicht zu sein; im FY 2010 verstießen immerhin 29 von 41 Firmen dagegen (darunter 2 der 3 europäischen Firmen). Die folgenden Textauszüge aus den Original-Warning Letters geben anschauliche Beispiele dafür ab, was die FDA-Investigatoren insbesondere kritisieren:

"Your firm has not thoroughly investigated the failure of a batch or any of its components to meet its specifications whether or not the batch has already been distributed [21C.F.R. § 211.192].For example, no corrective or preventive action was documented regarding […], a drug product that your firm stated was light-sensitive. Your firm incorrectly packaged this product in non-light resistant packaging."

"Your firm failed to thoroughly investigate the failure of a batch to meet its specifications whether or not the batch has already been distributed [21 C.F.R. § 211.192]. For example, OOS results were obtained during validation of the manufacturing process for [...] Tablets without initiating a subsequent investigation."

Weitere seit mehreren Jahren stets häufig zitierte Paragrafen sind: 211.100 (Written procedures; deviations); 211.22 (Responsibilities of the quality control unit); 211.160 (Laboratory controls - general requirements). Zu letzterem Paragraf siehe auch unsere News vom 27. Januar 2011.

Auch Wirkstoffbetriebe tauchen wieder häufiger unter den Warning Letters Adressaten auf. Im FY 2009 und 2010 waren es jeweils 6 gegenüber 3 in FY 2008 und 1 in FY 2007. Der Großteil der Wirkstofflieferanten ist in Indien und China lokalisiert, was sich in der folgenden Aufstellung wiederspiegelt:

Warning Letters an Wirkstoffbetriebe im FY 2010:

• Frankreich
• Japan
• China (2 Firmen)
• USA (2 Firmen)

Warning Letters an Wirkstoffbetriebe im FY 2009:

• Frankreich
• Italien
• Deutschland 
• Japan
• China (2 Firmen)

Die von der FDA in jedem Fiskaljahr (Oktober des Vorjahres - September des laufenden Jahres) an Arzneimittelhersteller, an Hersteller von Blutprodukten und blutverarbeitende Betriebe und an Wirkstoffhersteller ausgestellten Warning Letters werden von Concept Heidelberg systematisch gesammelt und ausgewertet. Kernstück jeder jährlichen Auswertung sind Trends zur Häufigkeit der zitierten Paragrafen des CRF 211 sowie Auszüge aus dem jeweiligen Originalwortlaut der Warning Letters. Diese Textauszüge wurden so gekürzt, dass sie einerseits gut lesbar sind und andererseits der Kontext, in dem der GMP-Verstoß gefunden wurde (z.B. nicht aufgeklärte OOS bei einer HPLC-Methode)  noch erkennbar ist.

Diese Auswertungen liegen lückenlos seit dem FY 2002 vor.

Diese umfangreiche Sammlung von "Case Studies" aus 9 Jahren, zahlreiche statistische Auswertungen, alle GMP-relevanten Guidelines der FDA sowie Inspektionschecklisten auf Basis des cGMP Guide in Deutsch und Englisch  können Sie in Form der  CD "FDA Navigator" für 399 € hier erwerben.

Autor:
Dr. Gerhard Becker
CONCEPT HEIDELBERG