Technical Report gibt Hilfestellung zur Reinigungsvaldierung in der Biotechnologie

Seit den 90er Jahren ist das Thema Reinigungsvalidierung im GMP-Umfeld präsent. Unterstützung gibt ein "FDA-Guide to Inspection of", das PIC/S-Dokument PI 006 und ein Dokument der kanadischen Überwachungs-Behörde. Interessanterweise ist das letztgenannte auch in französischer Sprache verfügbar.

Alle genannten Dokumente decken das Thema Reinigungsvalidierung allgemein ab. Speziell auf die Reinigungsvalidierung von biotechnologisch gefertigten Produkten bezieht sich der Technical Report No 49 der PDA. Das Dokument besteht aus 68 Seiten unterteilt in 16 Kapitel:

1. Einführung
2. Glossar
3. Entwicklung und Struktur eines Reinigungsprozesses
4. Akzeptanzkriterien
5. Probenahme
6. Analytische Methoden
7. Reinigungsvalidierungs-Pläne
8. Aufrechterhaltung des validierten Status
9. Reinigungsvalidierungsmasterplan
10. Risikobetrachtung und -management
11. Spezielle Betrachtungen
12. Regulatorische Hinweise
13. Referenzen
14. empfohlene Literatur
15. Appendix "Carryover"-Berechnungen 
16. Liste der Abkürzungen

In der  Einleitung wird ausdrücklich darauf hingewiesen, dass der Report kein detaillierter Plan ist, sondern Betrachtungsweisen zu einem Reinigungsvalidierungs-Programm, auf  biotechnologische Produkte bezogen, vorstellt. Vieles ist sogar auch für die Plasmafraktionierung und auf Eiern basierender Impfstoff-Herstellung anwendbar.   

Sehr umfänglich beschreibt dann Kapitel 3 die Entwicklung eines Reinigungsprozesses. Umfänglich heißt 9 Seiten, auch mit Hinweisen zu Design-Aspekten von Räumlichkeiten und Ausrüstung (z. B. zu Rohrleitungen), zu Experimenten im Rahmen der Reinigungsprozess-Entwicklung bis hin zu Vorschlägen, wie ein Design Space für einen Reinigungs-Prozess erarbeitet werden kann.

Das Kapitel 4 (Akzeptanzkriterien) geht sehr speziell auf biotechnologische Aspekte ein. Im Zentrum steht die TOC-Messung. Erfreulicherweise werden auch konkrete Akzeptanzkriterien, die in der Industrie verbreitet sind, genannt. Beispielrechnungen, allerdings auf das Dosis-Kriterium bezogen, werden im Kapitel 15 vorgestellt. Dies betrifft auch ein Beispiel bzgl. Reinigungsmittel.

Bezüglich der Probenahme-Methoden geht Kapitel 5 hauptsächlich auf "Rinse"- und "Swab"-Probenahmen ein, nutzt aber auch den Begriff "Direct Sampling, wobei hierzu auch eine optische Kontrolle zählt. Tabellen vergleichen die unterschiedlichen Probemethoden ("Swab" und Rinse") wie auch das "final Rinse-Verfahren" mit dem "Post -Final -Rinse"-Verfahren. Großes Augenmerk wird auch auf die Wiederfindungs-Studien gelegt, auch bzgl. optischen Kontrollen. Auch hier werden konkrete Wiederfindungsraten  genannt, sogar mit entsprechenden Werten bzgl. der Standardabweichungen. Wiederfindungsstudien für mikrobiologische und Endotoxin-Probenahmen werden, mit entsprechender Begründung, als nicht notwendig angesehen. Ganze 2 Seiten des insgesamt 7 Seiten umfassenden Kapitels behandeln die Thematik Schulung der Probenehmer.

Das Kapitel 6 zu analytischen Methoden diskutiert die Wahl der geeigneten Gehaltsbestimmungs-Methode, Anwendungsfragen, den Einsatz nichtpezifischer Gehaltsmethoden (auch bzgl. Endotoxinen und "Bioburden") und die Methodenvalidierung von Gehaltsbestimmungen. Bezüglich der Methodenvalidierung wird natürlich auf ICH Q2R1 referenziert. aber darüber hinaus gibt der Report u.a. noch interessante Hilfestellung bei der Anwendung von Arzneibuchmethoden im Hinblick auf TOC-Bestimmung. Auch die "Validierung" des "sichtbar-sauber-Kriteriums" wird angesprochen.

Recht kurz, mit etwas mehr als einer Seite, bleibt das Kapitel 7 zu Reinigungsvalidierungsplänen. Angesprochen werden auch Reinigungs-Verifizierung-Pläne und die Nutzung von Worst-case-Szenarien. Sehr offen wird das Problem der Wahl der Anzahl an Reinigungsvalidierungs-Läufen angesprochen. Mit Bezug auf die Bestrebungen der FDA, bei der Prozessvalidierung keine konkreten Vorgaben bzgl. der Läufe zu machen, wird auch hier empfohlen, die Anzahl auf Basis einer Rationalen festzulegen. Wobei auch betont wird, dass durchaus noch die magischen 3 Läufe in Master Plänen enthalten sein können, bei Fehlen einer Rationalen.

Mit 3 Seiten ist das Kapitel  "Aufrecherhaltung des validierten Zustands" wieder etwas umfangreicher als das vorangegangene. Als Schlüsselelement sieht der Report ein "robustes" Change Control-System, das auch kumulative Änderungen berücksichtigt, an. Weiterhin empfiehlt der Report ein periodisches Monitoring (risikobasiert!) und ein Trending. Er sieht Monitoring im Vergleich zu einer periodischen Revalidierung als hilfreicher an.

Relativ spät, erst als Kapitel 9, wird der Reinigungsvalidierungs-Masterplan angesprochen. Eine im Kapitel aufgeführte Übersicht über die wichtigsten Inhalte eines Masterplans ist sehr hilfreich. Ebenfalls angesprochen werden die Harmonisierung von Reinigungsprogrammen über verschiedene Standorte hinweg und Reinigungsvalidierungen in der Klinikmusterfertigung.

Ebenfalls sehr spät wird das Thema Risikomanagement (Kapitel 10) behandelt, wobei dessen Einsatz ausdrücklich schon bei der Entwicklung eines Reinigungsprozesses empfohlen wird. Und auch in den Vorgänger-Kapiteln ist das Thema immer wieder präsent. In einer Tabelle werden potentielle Risikoeinflüsse auf einen Reinigungsprozess wie "Critcal Process Parameter" (CPP), z. B. Haltezeiten und "Critical Quality Attributes" (CQA), z. B. Reinigungsmittel-Rückstände exemplarisch beschrieben.

Mit 9 Seiten ebenfalls sehr umfänglich ist das Kapitel 11 (Spezielle Betrachtungen). Zu Beginn wird das "Grouping/Family Approach", auch hinsichtlich Geräten angesprochen. Bei Geräten nennt der Report einen neuen Begriff, "confirmatory validation runs". Sie sollen (ggf. nur als 1 Lauf) mit einbezogen werden, um Nicht-Worst-Case-Geräte in die Validierung mit aufzunehmen. Weitere Themen sind Reinigungsagenzien, spezielle Anforderungen und Gerätschaften (u. a. Chromatographie-Säulen, Tangentialfilter, Zentrifugen). In einem weiteren Unterkapitel wird auf Nichtprodukt-berührenden Flächen eingegangen. Genannt werden Puffer- und Mediengefäße, Gefriertrockner und Verpackungsanlagen. Für Oberflächen von Gefriertrockner werden auch konkrete Vorschläge für Grenzwerte gemacht. Auch Viren, Mycoplasmen und Prione werden in diesem Kapitel betrachtet, wie auch Einmalartikel und PAT. Zum Abschluss werden noch Produktwechsel und Haltezeiten behandelt.

Im Kapitel 12 werden Zitate aus Regelwerken aufgelistet (z. B. aus den oben beschrieben Guidelines), Kapitel 13 verweist auf weitere lesenswerte Literatur. "Carryover"-Berechnungen (Kapitel 15) und ein Abkürzungsverzeichnis (Kapitel 16) beenden den Report.

Fazit: Der Report ist sehr umfangreich. Viele Inhalte sind auch auf die Reinigungsvalidierung von konventionellen Wirkstoffen anwendbar. Seine echten Stärken hat das Dokument, wenn es um die spezifisch biotechnologischen Fragestellungen geht. Hier bietet er konkrete Hilfestellung insbesondere durch Nennung von Details. Mit der Einbindung "moderner" GMP-Aspekte (Risikomanagement, Design Space, PAT) ist der Report "up to date". 

Um Genaueres zu erfahren, bestellen Sie den Technical Report im Bookstore.

Autor:
Sven Pommeranz
CONCEPT HEIDELBERG