Überarbeitung der ICH Guideline Q3C: neue toxikologische Daten für Methylisobutylketon und Triethylamin

Die ICH Leitlinie Q3C "Impurities: Guideline for residual solvents" enthält Vorgaben für eine Reihe von organischen Lösungsmitteln, die bei der Synthese von pharmazeutischen Wirkstoffen, Zwischenprodukten oder Ausgangsstoffen Verwendung finden. Aufgrund ihres teilweise hohen toxischen Potentials müssen entsprechende Grenzwerte in den betreffenden Endprodukten unter Angabe des "Restlösemittel-Gehalts" kontrolliert und eingehalten werden.

ICH Q3C teilt die Lösungsmittel in 4 Klassen ein:

• Klasse 1: Lösungsmittel, die zu vermeiden sind ("Solvents to be avoided"). Diese Stoffe sind stark toxisch, z.T. genotoxisch oder umweltschädlich und sollten nicht verwendet werden. Falls ihr Einsatz unvermeidlich ist, müssen die angegebenen Grenzwerte eingehalten werden.
• Klasse 2: Lösungsmittel, deren Konzentration zu begrenzen ist ("Solvents to be limited"). Diese Lösemittel wirken in bestimmten Konzentrationen toxisch, sind jedoch unterhalb ihrer erlaubten täglichen Höchstdosen (PDE-Werte) tolerierbar.
• Klasse 3: Lösungsmittel mit geringem toxischem Potential ("Solvents with low toxic potential"). Diese können bis zu Mengen von 50 mg pro Tag ohne nennenswertes gesundheitliches Risiko aufgenommen werden. Allerdings existieren für die meisten dieser Lösungsmittel keine toxikologischen Langzeitstudien.
• Klasse 4: Lösungsmittel ohne verfügbare toxikologische Daten ("Solvents for which no adequate toxicological data was found"). Laut ICH Q3C muss von den Herstellern von Wirk- und Hilfsstoffen dennoch eine Begründung für den Restgehalt dieser Stoffe im Endprodukt geliefert werden (wichtig für das Zulassungsdossier).

Im Zuge des wissenschaftlichen Fortschritts wurde diese Guideline mehrfach durch die Umklassifizierung von Lösungsmitteln bzw. Änderung ihrer PDE-Werte aufgrund neuer toxikologischer Daten revidiert. Die derzeitig gültige ICH Q3C-Version ist die ICH Q3C(R5).

Im Juni diesen Jahres veröffentlichte die ICH nun eine weitere Überarbeitung als "Draft Consensus Guideline" ICH Q3C(R6)" (Step 2 Dokument). Das Dokument enthält folgende Änderungen:

• Neubewertung von Methylisobutylketon (MIBK): In neueren Untersuchungen wurde im Vergleich zu den Daten aus älteren Studien ein höheres toxikologisches Potential festgestellt. Als Konsequenz wird MIBK von Klasse 3 in Klasse 2 hochgestuft.
• Aufnahme von Triethylamin: Dieses Lösungsmittel wird wegen seiner günstigen Löslichkeitseigenschaften häufig eingesetzt, überdies katalysiert es bestimmte chemische Reaktionen. Aufgrund der neusten toxikologischen Daten wird es in die Klasse 3 eingeordnet.

ICH Q3C(R6) wurde am 4. August 2015 auf der "Scientific Guidelines"-Seite der EMA als Step 2b-Dokument zur Kommentierung freigegeben (Ende der Konsultationsfrist: 3. November 2015).