Umfangreicher Warning Letter an einen indischen Hersteller steriler Arzneimittel - Teil 2

Im Rahmen einer FDA-Inspektion beim indischen Hersteller Emcure Pharmaceuticals Limited zwischen dem 27. Januar und 4. Februar 2015 wurden schwerwiegende Verstöße gegen die Gute Herstellpraxis bei der Herstellung steriler Produkte bemängelt. Warning Letter der FDA referenzieren immer auf entsprechende Paragrafen aus den 21 CFR Part 211. Der Warning Letter über 7 Seiten an die indische Firma fokussierte auf schwerwiegende Mängel in Bezug auf 21 CFR 211.113(b), 21 CFR 211.160(b) und auf 21 CFR 211.194(a).

In diesem zweiten Teil der News werden die Mängel in Bezug auf den 21 CFR 211.160(b) näher betrachtet.

"Your firm failed to establish laboratory controls that include scientifically sound and appropriate specifications, standards, sampling plans, and test procedures designed to assure that drug products conform to appropriate standards of identity, strength, quality, and purity (21 CFR 211.160(b))"

Die Mängelpunkte hier unterteilten sich in 2 Bereiche:

• unzuverlässiges Umgebungs- und Personalmonitoring
• unzureichende optische Kontrollen

Unzuverlässiges Umgebungs- und Personalmonitoring:

Aufgrund der verwendeten Materialien und Vorschriften beim Monitoring erscheinen der FDA die erhaltenen Daten nicht vertrauenswürdig. Detailliert aufgeführt werden hier 3 Mängelpunkte. Die Antworten der Firma zu den Mängelpunkten waren der FDA nicht ausreichend, so dass jetzt weitergehende Maßnahmen der Firma erwartet werden.

1. Der Inspektor beobachtete ausgetrocknete Abklatschplatten im Wärmeschrank, die für das Oberflächen- und Personalmonitoring verwendet wurden. 36 Platten zeigten entsprechende Anzeichen. Die Firma wird seitens der FDA angewiesen , weitergehende Schritte zu unternehmen um zu bestimmen, ob Produkte die unter diesen Konditionen hergestellt wurden, überhaupt die mikrobiologischen Limits eingehalten haben. Weiterhin soll erläutert werden, wie in Zukunft die Laborkontrollen dahingehend verbessert werden, den Einsatz ungeeigneter Medien zu vermeiden.

2. Die Daten des Umgebungsmonitorings im Abfüllbereich zeigten nicht die Orte der Probenahme während der Abfüllung. Die SOP enthielt auch keine Aussage zu Bereichen, die beim Abfüllvorgang als kritisch zu bewerten wären. Stattdessen wurde es einzelnen Mitarbeitern überlassen, solche Standorte selbst festzulegen. Als Antwort erwartet die FDA jetzt die Probenahmepunkte im RABS festzulegen und die Probenahmeprozedere zu verbessern.

3. Der Firma fehlte es an Daten zum Personalmonitoring für die Mitarbeiter im aseptischen Bereich. Die im Labor erzeugten Dokumente zum Personalmonitoring beziehen sich nicht auf individuelle Mitarbeiter.

Auch die Antwort der Firma, ausschließlich in aseptischem Verhalten trainierte Mitarbeiter einzusetzen, wurde als unglaubwürdig eingestuft. Schon das alleinige Sichten der Videoaufzeichnungen belege das fehlerhafte Beherrschen aseptischer Techniken durch die Mitarbeiter.

Bemerkt wurde zudem, dass in einer Vorschrift viele dieser Dinge geregelt waren, ohne dass sich das Personal danach richtete. Die Firma wurde dezidiert darauf hingewiesen, dass das Produktions- und Quality-Management die kritischen Prozesse überwachen soll.

Unzureichende optische Kontrollen:

Neben dem unzureichenden Monitoringprogramm wurde auch das unzureichende Programm der optischen Kontrollen bemängelt. Insbesondere wurde im Rahmen der Mitarbeiterqualifizierung bzw. Mitarbeiterrequalifizierung nicht die Fähigkeit der Mitarbeiter bestimmt, bekannte Produktdefekte zu identifizieren. Bemängelt wurden zudem, dass einzelne Mitarbeiter der optischen Kontrolle nicht in der Lage waren, wie in der SOP beschrieben, grundlegende Fehler korrekt zu identifizieren. Zudem beinhaltete die SOP keine objektiven Kriterien nach denen Fehler als kritisch oder schwerwiegend zu bewerten sind. Die Antwort der Firma auf diese Mängelpunkte bestand in der Ankündigung, ein neues Qualifizierungsprogramm für die Mitarbeiter anzulegen. Hier hätte die FDA nicht nur die Ankündigung, sondern das revidierte Programm erwartet.

Schlussendlich erwartet die FDA jetzt als Antwort auf diesen Warning Letter eine detaillierte Zusammenfassung der Verbesserungen des Programms der optischen Kontrollen mit den folgenden Punkten:

• Das aktuelle Training und die zukünftigen Trainingsmaßnahmen der Mitarbeiter der optischen Kontrolle
• Eine Festlegung, wie die Effektivität der Trainingsmaßnahmen bestimmt werden soll
• Eine Festlegung, wie man das Schema der Defektklassifizierungen verbessern will
• Eine Festlegung, was passiert, wenn Mitarbeiter der optischen Kontrolle nicht zwischen kritischen und schwerwiegenden Fehlern unterscheiden können
• Weiterhin möchte man von der Firma ein Statement, wie man sicherstellen will, dass keine Chargen mit kritischen Defekten auf den Markt kommen, wenn man unterstellt, dass die Mitarbeiter der optischen Kontrolle unfähig sind, kritische Defekte zu identifizieren
• Die FDA möchte weiterhin die Ergebnisse einer Risikoanalyse für Produkte haben, die von unqualifizierten Mitarbeitern inspiziert werden
• Außerdem sollen Maßnahmen etabliert werden, damit Patienten nicht mit Produkten mit kritischen Defekten in Kontakt kommen 

Der folgende Teil 3 wird sich den Mängeln bei Laboraufzeichnungen widmen.

Quelle. FDA Warning Letter vom 3.3.2016 an Encure Pharmaceuticals Limited