Umfangreicher Warning Letter an einen indischen Hersteller steriler Arzneimittel - Teil 3

Im Rahmen einer FDA Inspektion beim indischen Hersteller Emcure Pharmaceuticals Limited zwischen dem 27. Januar und 4. Februar 2015 wurden schwerwiegende Verstöße gegen die Gute Herstellpraxis bei der Herstellung steriler Produkte bemängelt. Warning Letter der FDA referenzieren immer auf entsprechende Paragrafen aus 21 CFR Part 211. Der Warning Letter über 7 Seiten an die indische Firma fokussierte auf schwerwiegende Mängel in Bezug auf 21 CFR 211.113(b), 21 CFR 211.160(b) und auf 21 CFR 211.194(a).

In diesem dritten Teil der News werden die Mängel in Bezug auf den 21 CFR 211.194(a) näher betrachtet.

"Your firm failed to ensure that laboratory records included complete data derived from all test necessary to assure compliance with established specifications and standards (21 CFR 211.194(a))"

Der FDA Inspektor bemängelte eine Vielzahl von unvollständigen, ungenauen oder gefälschten Laboraufzeichnungen.

1. Aufzeichnungen zum Umgebungsmonitoring beim aktiven Luftmonitoring im aseptischen Abfüllbereich; hier wurden Proben aufgeführt, ohne dass diese Proben genommen wurden. Einige Aufzeichnungen in Laborprotokollen zeigten "0 KBE", obwohl überhaupt keine Proben genommen wurden. Der FDA-Inspektor konnte dies anhand von Video-Aufzeichnungen öfters belegen.

2. Abklatschplatten wurden beschriftet und inkubiert, obwohl diese nie der Umgebung ausgesetzt waren. Diese Praxis wurde aufgrund der starken Arbeitsbelastung als Routine bezeichnet.

3. Die Überprüfung der Aufzeichnungen des Umgebungsmonitorings im Zeitraum Januar - September 2014 ergab keine Überschreitung des Aktions-Levels bei den Abfülllinien. Der Inspektor beobachtete aber 12 Abklatschplatten im Brutschrank mit solchen Werten, die weitere Aktionen notwendig gemacht hätten.

Diese Fälschungspraxis wurde von der Firma zugegeben. Die Firma sagte zu, die Verfahren zu ändern, Mitarbeiter zu trainieren als auch die Dokumente aus dem Zeitraum von März 2013 - Januar 2015 zu überprüfen. Diese Ankündigung reichte der FDA aber nicht aus, weil eine Bewertung der Fälschungen in Hinblick auf die Produktqualität der produzierten Chargen unterblieb. 

Weiterhin bemängelt wurde die Dokumentationspraxis der Firma und mit Beispielen unterlegt.

1. Bei einer Media Fill Charge wurden Verfahrensschritte von einem Mitarbeiter abgezeichnet, welcher nicht im Betrieb anwesend war. Ebenfalls wurde eine Intervention beim Media Fill von einem Mitarbeiter der QA abgezeichnet, der zum Zeitpunkt des Eingriffs überhaupt nicht im Abfüllraum war.

2. Die Reinigung von Teilen der Abfüllmaschine und die Desinfektion der Abfüllmaschine waren vor der Abfüllung einer spezifischen Charge nicht vollständig durchgeführt. Die Reinigung und Desinfektion wurden aber als durchgeführt dokumentiert, während die Videoaufzeichnungen dies nicht belegten.

3. Ein Mitarbeiter führte bei einer Abfüllung um 13.30 h In-Prozess-Gewichtskontrollen durch. Diese Tätigkeit war aber bis 14.15 h nicht dokumentiert. Gleichzeit beobachtete der Inspektor, dass eine andere In-Prozess-Gewichtskontrolle überhaupt nicht dokumentiert wurde.

Bewertung
Die schwerwiegenden Verstöße gegen GMP und die in diesem Zusammenhang auch nachgewiesenen Dokumentenfälschungen, die der Inspektor im Rahmen der Inspektion festgestellt hatte, führten zu ernsthaften  Konsequenzen für die Firma. Bis zur Abarbeitung aller Abweichungen ordnete die FDA ein Ruhen der Zulassungen der Firma an. Innerhalb von 15 Arbeitstagen erwartet die FDA jetzt von der Firma einen Plan für die Abarbeitungen dieser Abweichungen. Darin sollten u.a. folgende Punkte dezidiert aufgeführt werden:

1. Eine umfassende Bewertung des Ausmaßes der unrichtigen Daten. Dazu soll ein detaillierter Maßnahmenplan vorgelegt werden.

2. Eine umfassende Risikobewertung der gefundenen Fehler in Hinblick auf die Qualität der bislang erzeugten Arzneimittel

3. Eine Managementstrategie für die Firma, die detaillierte CAPA-Maßnahmen enthält, u.a.  Information der Kunden, Rückrufe von Arzneimittel und zusätzliche Tests. Zusätzlich sollten weitergehende Maßnahmen aufgeführt werden, wie Änderungen von Vorschriften, Implementierung von zusätzlichen Kontrollen, Mitarbeitertrainings, etc. pp., die zukünftig die Einhaltung der GMP-Vorgaben sicherstellen.

 Quelle: FDA Warning Letter an Emcure Pharmaceuticals Limited vom 3.3.2016