Umsetzung von ICH Q3D im CEP-Verfahren

Im August 2016 veröffentlichte das EDQM ein Policy-Dokument mit dem Titel "Implementation of ICH Q3D in the Certification Procedure" (PA/PH/CEP(16)23). Nach der wörtlichen Übernahme der Leitlinie ICH Q3D in das allgemeine Kapitel 5.20 des Europäischen Arzneibuchs ist die Regelung des Umgangs mit metallischen Verunreinigungen im CEP-Verfahren der nächste Schritt zur konsequenten Umsetzung der Leitlinie.

In zwei Hauptkapiteln beschreibt das Dokument, welche Angaben zu metallischen Verunreinigungen notwendig sind und zwar im Falle einer Neu-Beantragung eines CEP und einer Revision bzw. Erneuerung eines bestehenden CEP. Ein wichtiger Bestandteil des Dokuments ist der Annex 1, bestehend aus einer Vorlage für eine risikobasierte Zusammenfassung (risk management summary, RMS), in der in tabellarischer Form die 24 Elemente der ICH Q3D-Leitlinie aufgelistet sind. In diese Tabelle sind für jedes Element Grenzwerte und Angaben über diejenigen Elemente einzutragen, die in das Risikomanagement mit einbezogen sind bzw. absichtlich zugefügt wurden. Des Weiteren ist die Darreichungsform, über die der Wirkstoff verabreicht wird, und sein Verwendungszweck anzugeben.

Nachfolgend eine kurze Zusammenfassung, welche Informationen zu "Elemental Impurities" das EDQM von einem Antragsteller bzw. dem Halter eines CEP erwartet.

Neu-Beantragung eines CEP mit Einreichung eines RMS

• Alle potentiellen Verunreinigungsquellen (z.B. Rohmaterialien, Hilfsstoffe, Ausrüstung, Packmaterialien) sind zu diskutieren, ebenso die absichtlich zugefügten Elemente.
• Alle Elemente der  Klasse 1 und 2A sind zu betrachten. Klasse 3-Elemente müssen nur dann berücksichtigt werden, wenn das in Bezug auf die spätere Anwendung am Menschen (Darreichungsform) relevant ist.
• Die Betrachtungen sind jeweils zu begründen.
• Die Kontrollstrategie sollte sich auf die Abwesenheit/Anwesenheit von Element-Verunreinigungen im Endprodukt, d.h. dem fertigen Wirkstoff konzentrieren.
• Die Abwesenheit einer Element-Verunreinigung bedeutet: zuverlässige Abreicherung unter 30% des berechneten Grenzwerts unter Berücksichtigung der Darreichungsform und der Tagesdosis (nach Tabelle A.2.2 der ICH Q3D-Leitlinie) und abgeleitet aus Messungen an mindestens 3 kommerziellen Chargen oder mindestens 6 Pilotchargen des Endprodukts.
• Gegebenenfalls ist eine begründete Spezifikation für Element-Verunreinigungen im Endprodukt anzugeben.
• Ergebnisse aus dem Screening mehrerer Chargen sind als Ergänzung des RMS vorteilhaft, können das RMS aber nicht ersetzen.
• Analytische Methoden müssen für Screening-Untersuchungen nicht voll validiert sein. Dienen sie jedoch zur Kontrolle der Spezifikation des Endprodukts, sind sie ausführlich zu beschreiben und gemäß ICH Q2 zu validieren.

Das EDQM weist darauf hin, dass die Einreichung eines RMS in jedem Fall vorteilhaft ist.

Neu-Beantragung eines CEP ohne Einreichung eines RMS

• Für jede Element-Verunreinigung sind analytische Daten anzugeben.
• Für jedes absichtlich im letzten Syntheseschritt zugefügte Element ist eine Spezifikation im Endprodukt anzugeben.
• Für die analytischen Methoden sind Validierungsdaten nach ICH Q2 einzureichen.
  

Anforderungen für bestehende CEPs und CEP-Revisionen

Mit Erscheinen der Ausgabe 9.0 des Europäischen Arzneibuchs (Januar 2017) wird das allgemeine Kapitel 2.4.8 (Schwermetall-Test) aus den Substanz-Monographien entfernt, die im Geltungsumfang von ICH Q3D liegen. CEP-Halter werden nicht einzeln durch das EDQM kontaktiert, es sei denn das CEP enthält einen Grenzwert für metallische Verunreinigungen, der nach Option 2a des allgemeinen Kapitels 5.20 der Ausgabe 8 des Europäischen Arzneibuchs berechnet wurde. In diesem Fall wird automatisch eine CEP-Revision ab Januar 2017 initiiert.

CEP-Revisionen sind in folgenden Fällen möglich bzw. erforderlich:

• Der CEP-Halter reicht nur ein RMS ein (ohne sonstige Änderungen im Herstellungsprozess oder der Kontrollstrategie). Diese Möglichkeit besteht zu jedem Zeitpunkt innerhalb des Dossier-Lebenszyklus.
• Änderungen im Herstellungsprozess: Beeinflusst diese Änderung das Element-Verunreinigungsprofil, sind ein RMS und/oder unterstützende Daten einzureichen. Die Gültigkeit eines bereits vorliegenden RMS sollte verifiziert werden. Gegebenenfalls ist das RMS zu aktualisieren.
• Änderungen in der Kontrollstrategie (anderes analytisches Verfahren oder Spezifikationsänderung) ohne Änderungen im Herstellungsprozess: Beeinflusst diese Änderung das Element-Verunreinigungsprofil, sind ein RMS und/oder unterstützende Daten einzureichen. Die Gültigkeit eines bereits vorliegenden RMS sollte verifiziert werden. Gegebenenfalls ist das RMS zu aktualisieren.

Die selben Anforderungen gelten für CEPs, deren Erneuerung ansteht. Das EDQM empfiehlt die Einreichung eines RMS im Zuge der Erneuerung eines CEPs.

Die in diesem Policy-Dokument beschriebenen Regelungen gelten ab 1. September 2016 auf alle neuen, erneuerten oder revidierten CEPs. Unabhängig davon können Kommentare zu diesem Dokument über den EDQM Helpdesk abgegeben werden.

Hinweis: Auf der 19. APIC/Cefic European Conference on Active Pharmaceutical Ingredients vom 23. - 25. November 2016 in Barcelona berichtet die Leiterin der Zertifizierungsabteilung des EDQM, Hélène Bruguera, u.a. über die neuesten Entwicklungen in CEP-Verfahren.