Ungenügendes Anlagen- und Facility Design

Die Inspektion beim Pharmahersteller in Jordanien, der im Lohnauftrag sterile OTC-Produkte und Homöopathika herstellt, hat bereits im August 2023 stattgefunden. Aufgrund der Verstöße erfolgt nun der Warning Letter der FDA.

Die FDA bemängelt den fehlenden Schutz des aseptischen ISO-5 Bereichs und nennt u.a. folgende Konstruktionsfehler

Die FDA beschreibt übermäßige und risikoreiche manuelle Eingriffe während der Chargenherstellung und daher inakzeptable Risiken für die Produktsterilität. Bei einer Charge waren mehrere hundert manuelle Eingriffe erforderlich!

• Produktberührendes Equipment an mehreren Linien war schlecht geschützt und über Minuten inakzeptablen Umgebungsbedingungen ausgesetzt.
• Ein Behälter war nicht ausreichend abgedeckt und war der Umgebung ausgesetzt
• Ein Trichter erstreckte sich von ISO 5 (Grad A) in die ISO 7 (Grad B) Umgebung und kam mit der Umgebung in Kontakt

Bei der aseptischen Montage von sterilen Schläuchen führte eine schlecht konzipierte Verbindung zu Manipulationen, bei denen sterile Schläuche in eine ISO 7-Umgebung gelangten und während der Manipulationen durch das Bedienpersonal mit unsterilen Oberflächen in Kontakt kamen. Darüber hinaus wurden mehrere kleine Schlauchstücke seriell aseptisch verbunden, um die Abfüllanlage zu erreichen, wobei jede dieser aufeinanderfolgenden Zwischenverbindungen ein erhebliches Kontaminationsrisiko darstellte.

Das Equipment hatte nach Ansicht der FDA nicht durchgängig geeignete und glatte Oberflächen, wie sie für eine gute Reinigung & Desinfektion erforderlich sind. So wurde beispielsweise eine Trichterhalterung mit freiliegenden Gewinden und Scharnieren beobachtet.
Das Einrichten der Ausrüstung, die mit dem Produkt in Kontakt kommen, wurde nicht aseptisch durchgeführt. Z. B. stellte ein Bediener seinen Fuß in die ISO 5-Umgebung, als er den sterilen Trichter in die aseptische Linie überführte.
Insgesamt beschreibt die FDA die aseptische Abfüllanlage, das Layout des Reinraums, die Abdeckung mit HEPA-Filtern, der Schutz der ISO-5-Bereiche sowie die Anzahl und Komplexität der Eingriffe des Personals als mangelhaft.

Auch das erforderlich Umgebungsmonitoring bemängelt die FDA in ihrem Warning Letter

Die Häufigkeit der Umgebungsüberwachung ist gemäß FDA unzureichend. Es findet keine Luftüberwachung der ISO Abfüllbereiche statt, das Monitoring der Oberflächen sowie des Personals nicht häufig genug. Das Personal wurde aber dabei beobachtet, wie es kritische Eingriffe im ISO 5 Bereich der aseptischen Linie durchführte.

Mikroorganismen, die im Monitoring der aseptischen Produktionsbereiche isoliert wurden, wurden nicht routinemäßig identifiziert. Die fehlende Identifizierung und die fehlende Probenahme im Rahmen des Monitoringprogramms liefern laut FDA nur unzureichend aussagekräftige Daten über die Mikroflora in den Reinräumen.

Das Unternehmen hatte angegeben, dass in den vergangenen zwei Jahren keine Alarme, Toleranz- oder Grenzwertüberschreitungen bei Umgebungs- und Personalmonitoring, beim Media Fill und bei der Prüfung von Rohstoffen und Endprodukten gegeben hat. Während der Inspektion stellte die FDA aber fest, dass mehr als 50 mikrobiologische Überschreitungen auftraten (einschließlich Überschreitungen der Grenzwerte in den Bereichen ISO 5 und ISO 7). Zur Datenlage schreibt die FDA, dass die Labordaten, die darauf hinweisen, dass es keine mikrobiellen Befunde gibt, aufgrund der erheblichen Verstöße gegen die Datenintegrität und der allgemeinen Zuverlässigkeit von Testergebnissen des Unternehmens, nicht als gültig angesehen werden.

Schließlich wird auch das Verhalten der Mitarbeiter im Reinraum und die aseptischen Techniken bemängelt

• Verwendung der Unterarme zum direkten Berühren und Bewegen der sterilen Geräte der Abfülllinie
• Nichttragen von Schutzbrillen 
• Kriechen auf Händen und Knien unter der Ausrüstung der aseptischen Linie
• Berühren der unbedeckten Augenpartie und der persönlichen Mobiltelefone
• Unregelmäßiges Desinfizieren der behandschuhten Hände

Ein weiterer schwerwiegender Mangel ist das Versäumnis Ausrüstungsteile, die direkt mit dem sterilen Produkt in Kontakt kommen (z. B. Trichter, Primärbehälter und Verschlüsse), zu sterilisieren. Der Pharmahersteller hatte diese nur gereinigt und desinfiziert.

 Mehr dazu finden Sie im Warning Letter an den jordanischen Pharmahersteller.