Unwissenheit schützt vor Strafe nicht

Neben dem 21 CFR 210/211 und den sich darauf beziehenden Guides to Inspection of und Guidelines/Guidances for Industry bieten auch Warning Letters eine Interpretationshilfe der US-amerikanischen CGMP-Regeln. Lesen Sie im Nachfolgenden die Antwort der FDA auf die Erwähnung eines Arzneimittelherstellers, dass er sich nicht bewusst war, eine Prozessvalidierung durchführen zu müssen.

Ein kanadischer Hersteller von Arzneimitteln wurde für eine fehlende Prozessvalidierung kritisiert. Während der FDA-Inspektion hatte der Hersteller erwähnt, dass er sich nicht bewusst war, eine Prozessvalidierung durchführen zu müssen. Im Antwortschreiben auf den Mängelbericht verpflichtet sich der Hersteller für ein Produkt eine Prozessvalidierung durchzuführen, die Nutzung eines Gerätes einzustellen und die Fertigung von händisch gefertigten Produkten einzustellen.

Im Warning Letter besteht die FDA, mit Hinweis auf ihre Prozessvalidierungs-Leitlinie, auf eine Prozessvalidierung, damit die Produkte Qualität, Identität, Stärke und Reinheit besitzen. Manuelle Tätigkeiten führen, laut FDA, zu einem variablen Prozess. Zusätzlich erwartet die FDA eine retrospektive Bewertung des potentiellen Einflusses auf die Produktqualität und einen Plan, der Abhilfen beschreibt, die sicherstellen, dass eine bessere Management-"Oversight" über den gesamten Herstellungs-Lebenszyklus aller Produkte durchgängig verfügbar ist.

Gefordert wird weiterhin:

• Ein Daten-basiertes und wissenschaftlich fundiertes Programm, das Quellen von Prozessvariabilitäten identifiziert und sicherstellt, dass die Herstell-Tätigkeiten entsprechende Qualitätsstandards aufweisen (Geeignetheit der Ausrüstung, Qualität der Ausgangsmaterialien, Zuverlässigkeit jedes Herstellungsschrittes und deren Kontrollen, Überwachungsprogramm über die Prozessleistungsfähigkeit und Produktqualität)
• Ein detailliertes Programm, das die Entwicklung, Validierung, Aufrechterhaltung, Steuerung und die Überwachung jedes Herstellungsprozesses beschreibt. Das Programm soll die die Überwachung von Intra- und Interbatch-Variabilitäten einschließen. 
• Ein Programm für die Geräte- und Raumqualifizierung
• Eine detaillierte Übersicht über das firmeninterne Validierungsprogramm einschließlich damit verbundener Prozeduren. Insbesondere die "PPQ" und die "Continued Process Verification" sollen beschrieben werden.
• PPQ-Pläne und Arbeitsanweisungen für Geräte- und Raumqualifizierung

Ergänzend wird noch darauf hingewiesen, dass auch ein Lohnauftragnehmer verantwortlich für die Qualität der von ihm für andere gefertigten Produkte ist. Im Warning Letter wird dann noch darauf hingewiesen, dass ähnliche Verstöße schon in vergangenen FDA-Inspektionen entdeckt wurden und deshalb ein GMP-Berater engagiert werden sollte. Interessanterweise soll dieser GMP-Berater auch ein Six-System-Audit über alle GMP-Tätigkeiten des Unternehmens und das CAPA-System durchführen. Es wird dann auf eine alte FDA Quality System Approach Leitlinie hingewiesen, in der das System beschrieben ist. Erst unlängst wurde dieser Passus schon einmal in einem Warning Letter erwähnt.  

Sie finden den gesamten Warning Letter, wie immer, auf der FDA Webseite. 

Fazit: Unwissenheit schützt vor Strafe (oder in diesem Fall vor einem Warning Letter) nicht.