Unzureichende CAPAs mehr und mehr im Fokus von FDA Warning Letter

Wie in den Vorjahren gibt der angemessene Umgang mit Abweichungen, Ursachenanalyse und geeigneter Korrektur- und Vorbeugemaßnahmen (CAPA) Anlass zur Sorge in Inspektionen. Im Laufe der Jahre zeigten die Beobachtungen bei Inspektionen immer wieder, dass die jeweiligen Systeme nicht ausreichend implementiert sind. Am 17. Dezember 2019 wurden fünf sog. Warning Letter der US-Behörde FDA  im Zusammenhang mit CGMP/Fertigprodukten veröffentlicht. Vier davon thematisierten auch den Umgang mit Abweichungen und CAPA-Maßnahmen.

Ursachenanalyse, Folgenabschätzung und Maßnahmen

Betrachtet man die Beispiele genauer, so wird deutlich, dass Ursachenanalyse, Folgenabschätzung und die damit verbundenen Maßnahmen für viele Unternehmen nach wie vor eine Herausforderung darstellen.

Das US-amerikanische Unternehmen Dercher Enterprises, Inc. stellt Tri-Chlor- und Silbernitrat-Lösungen her. Während einer Inspektion im Jahr 2018 sammelte die FDA Proben, die getestet wurden und die die Spezifikationen für den Eisengehalt überstiegen. Die Produkte wurden zurückgerufen, aber das Unternehmen "hat es versäumt, eine angemessene Untersuchung durchzuführen, einschließlich der Ermittlung der Grundursache für die Fehler, der Untersuchung anderer potenziell betroffener Chargen und der Umsetzung wirksamer Korrektur- und Vorbeugemaßnahmen (CAPA)". Bei der Folgeinspektion 2019 wurden die gleichen Dinge beobachtet. Es scheint, dass das Unternehmen eine SOP zur analytischen Untersuchung von "Retained Lots" und neuer Chargen überarbeitet hatte, aber "das zugrundeliegende Problem der unzureichenden Untersuchungen und Ursachenbestimmungen nicht ausreichend angegangen ist".  Eine mögliche Auswirkung auf Chargen von anderen Produkten wurde nicht bewertet.

Infolgedessen wurde festgestellt, dass die Qualitätskontrolleinheit in mehrfacher Hinsicht eine unzureichende Übersicht über die Fertigungsabläufe hat, einschließlich der Nichteinhaltung ihrer SOP "Problem Analysis and Corrective Action" und der Nichteinführung effektiver CAPA-Maßnahmen als Folge früherer Inspektionen.

LNK International, Inc. gab vier Chargen Diphenhydramin Sirup frei, obwohl die mikrobiellen Spezifikationen nicht erfüllt wurden. In diesem Zusammenhang wurde auch kritisiert, dass keine "ausreichende Begründung dafür geliefert wurde, dass die potenzielle Ursache der mikrobiellen Kontamination nur die vier Chargen betraf".

"Excessive Levels of Microbial Contamination" wurden in Arzneimitteln von Pharmalab Enterprises, Inc. mit Sitz in Florida gefunden. Hier habe das Unternehmen keine ausreichenden Untersuchungen zu den gefundenen hohen Keimzahlen durchgeführt. Eine Grundursache konnte nicht identifiziert werden, und es konnten keine Nachweise dafür erbracht werden, dass die Untersuchungen auf andere Chargen ausgedehnt wurden.

Wild Child WA Pty Ltd. aus Australien brachte fertige rezeptfreie (OTC) Arzneimittel auf den US-Markt, "ohne die Identität und Stärke des Wirkstoffs ausreichend zu testen". Dies scheint mit den australischen GMP-Anforderungen konform zu sein, so das Unternehmen in seiner Antwort. Aber die Antwort beinhaltete auch eine Verpflichtung, die Spezifikationen zu überarbeiten, um die quantitative Titrationsmethode einzubeziehen. Die FDA war mit dieser Antwort nicht ganz zufrieden und kritisierte, dass die "Korrekturmaßnahmen nur für zukünftige Chargen gelten und keine Verpflichtung enthalten, Rückstellmuster für bereits auf dem US-Markt vertriebene Chargen zu bewerten oder zu testen".