Unzureichende 'Investigations' erneut Grund für einen FDA Warning Letter

Am 25. März 2020 erteilte die FDA der indischen Firma Pfizer Healthcare India Private Limited einen Warning Letter basierend auf einer Inspektion im August / September 2019. Im Wesentlichen fokussierte dieser Warning Letter auf eine unzureichende Fehleruntersuchungen und dem Versäumnis einer rechtzeitigen Implementierung von CAPA-Maßnahmen bei Abweichungen im Steriltest und beim Umgebungsmonitoring. Warning Letter der FDA referenzieren immer auf entsprechende Kapitel des 21 CFR Part 211.

Your firm failed to thoroughly investigate any unexplained discrepancy or failure of a batch or any of its components to meet any of its specifications, whether or not the batch has already been distributed (21 CFR 211.192).

Fehlgeschlagene Sterilitätstests

Hier bemängelte die FDA die fehlende Ursachenanalyse und die fehlende Implementierung von CAPA (Corrective Action and Preventive Action) bei fehlgeschlagenen Sterilitätstests. U. a. wurden folgende Mängel aufgeführt:

• Bei einem im Februar 2019 fehlgeschlagenen Sterilitätstest vermutete man als wahrscheinlichste Ursache eine mangelnde Robustheit des Tests wie auch die Möglichkeit defekter Vials. Auch ein fehlerhafter Sterilitätstest stand als Ursache im Raum
• Die Charge wurde nicht freigegeben
• Den Sterilitätstest selbst verwendete man aber noch eine Zeit lang
• In der Beantwortung des Mängelberichts sagte die Firma zu, ab Juli 2020 einen automatischen Integritätstest zu installieren. Schon zum Januar 2020 sollte zudem jede Sterilitätstestprobe vor dem Test auf Integrität überprüft werden
• Die FDA kritisierte die unzureichende Aktualität der CAPA und die fehlende Erklärung für diese Verzögerung. Kritik fand auch die bis zum 27. September 2019  angekündigten Änderungen beim Ablauf der Untersuchungen, ohne aber konkret auf die Änderungen und den Status des CAPA-Fortschritts einzugehen

Probleme mit dem Umgebungsmonitoring

Die FDA kritisierte die unzureichende Untersuchung schwerwiegender Abweichungen im mikrobiologischen Labor. Insbesondere das übermäßige Auftreten von Kontaminationen bei Negativkontrollplatten, hohe Kontaminationswerte beim Umgebungsmonitoring des Steriltest und nicht berücksichtigte Umgebungsmonitoring-Daten aufgrund verzögerter Plattenablesungen wurden aufgeführt.

• Die Untersuchung negativer Trends im Umgebungsmonitoring war nicht ausreichend. Teilweise wurden über 3 Monate nicht mehr auszählbare Platten beobachtet
• Über einen Zeitraum von über einen Jahr wurde mikrobiologische Bewuchs auf Negativkontrollplatten nicht untersucht. Diese Platten nutzte man sowohl in der Produktion als auch im Laborbereich
• Invalidierungen mikrobiologische Ergebnisse fanden ohne ausreichende wissenschaftliche Begründung statt. Platten bebrütete man teilweise über den in den Vorschriften festgelegten Zeitraum hinaus. Begründung: fehlendes qualifiziertes Personal!

Geforderte Maßnahmen

Die vorgeschlagenen Maßnahmen der Firma in Hinblick auf den Inspektionsbericht genügten der FDA nicht. Vielmehr werden die folgenden Maßnahmen erwartet.

• Eine umfassende Bewertung des Gesamtsystems zur Untersuchung von Abweichungen, Diskrepanzen, Beschwerden, OOL, OOS und Fehlern. Es soll ein detaillierter Aktionsplan zur Korrektur dieses Systems erstellt werden und dieser sollte signifikante Verbesserungen zu folgenden Themen enthalten
  - Kompetenz der Untersuchung
  - Festlegung des Umfangs
  - Bewertung der Root Cause 
  - Effektivität der CAPA-Maßnahmen
  - Quality Oversight
  - Schriftliche Verfahren 
• Eine Bewertung und eine Korrektur des CAPA-Programms
• Eine komplette Bewertung der Dokumentationssysteme 
• Eine umfassende und unabhängige Bewertung der Laborpraktiken 
• Eine revidierte Untersuchung bzgl. der Sterilitätstestfehler und dem Problemen beim Umgebungsmonitoring

Quelle: FDA Warning Letter an Pfizer Healthcare India Private Limited