USP Artikel: In Vitro Prüfmethoden für Continuous Manufacturing

Die kontinuierliche Herstellung (Continous Manufacturing - CM) von Arzneimitteln ist eine junge, sich verbreitende Art der modernen Arzneimittelherstellung. Im Gegensatz zur klassischen Chargen-Herstellen laufen diese Prozesse kontinuierlich, d. h. Eindosierung und Produktentnahme laufen ununterbrochen und werden kontinuierlich überwacht. Die Entwicklung der Kontrollstrategie bzw. die Prozesskontrolle durch kontinuierliches Monitoring wird bereits in einigen Dokumenten beschrieben. Etwas anders sieht es mit den Freigabeprüfmethoden aus. Wie dies in Zukunft aussehen könnte, beschreibt ein Stimuli-Artikel, der im Pharmacopeial Forum 48(4) der USP veröffentlich wurde.

Anforderungen an Continous Manufacturing

Die behördlichen Anforderungen an die Qualität des Produkts bei CM bleiben dieselben wie bei der herkömmlichen Chargenherstellung. Die Freisetzung eines Arzneimittels, die in der Regel mittels Dissolution geprüft wird, ist ein spezifisches Qualitätsmerkmal für die Bioverfügbarkeit und freigaberelevant. Mittels dieser Methode lassen sich signifikante Änderungen in der Formulierung oder im Herstellungsprozess erkennen, die sich auf die In-vivo-Eigenschaft auswirken könnten. Über eine in vivo - in vitro Korrelation können auch Aussagen über die Bioverfügbarkeit getroffen werden.

Die Anwendbarkeit des Dissolution-Tests in kontinuierlichen Prozessen ist aber stark eingeschränkt. Die Untersuchung der Auflösung ist zeitintensiv und kann 1-3 Stunden in Anspruch nehmen, bei Tabletten mit verzögerter Freisetzung sogar weit mehr. Eine inline Prüfung ist somit nicht möglich, und atline schwer umzusetzen. Ein weiteres Problem ist die große Variabilität dieser Prüfmethode. In jedem Fall müssten physische Proben gezogen und untersucht werden. Da bei kontinuierlichen Prozessen eine größere Datenmenge zur Beschreibung der Produktqualität gefordert wird, müsste sogar eine noch größere Probenmenge gezogen werden, als in herkömmlichen Batch-Prozessen.

Bei einem herkömmlichen Chargenprozess erfolgt der Probenzug von Auflösungsproben und die Prüfung der Chargenfreigabe in der Regel nach der Produktion. Die Prüfung wird an einer Mischprobe nach genau definierten und festgelegten Probenahme-Anforderungen gemäß USP <711> oder Ph. Eur. 2.9.3 vorgenommen.

Bei einem kontinuierlichen Prozess ist die Produktion jedoch zeitlich festgelegt, und das Konzept einer "Mischprobe" unterscheidet sich deutlich von einem herkömmlichen Chargenprozess. Es gibt keine genau definierten Richtlinien für Mischproben bei einem CM-Prozess, und die Erwartungen der Behörden in verschiedenen Ländern können unterschiedlich sein. Die bald final erwartete Guideline der ICH (Q13) schließt die Freigabeprüfungen sogar aus.

Freisetzungsprüfmethoden für Produkte, die kontinuierlich hergestellt wurden, sollten in Echtzeit oder nahe Echtzeit durchgeführt werden können, im Optimalfall nicht zerstörend.

Zwei grundsätzliche Ansätze

Laut USP-Artikel gibt es zwei grundsätzliche Ansätze: Der erste besteht in On- oder At-Line-Tests, wie z. B. At-Line-Dissolution für sehr gut lösliche Arzneimittel, was über die Messung des Zerfalles (disintegration) erfolgen könnte.

Der zweite Ansatz besteht in der Nutzung von Daten, die im Rahmen der CM Herstellung bzw. Monitoring gewonnen worden sind, um einen zerstörungsfreien Surrogat-Test zu definieren. Indem eine Korrelation zwischen der Auflösung und anderen Methoden oder Prozessparametern hergestellt wird, kann durch die dokumentierte Kontrolle dieser Parameter während der Herstellung auf herkömmliche Auflösungstests verzichtet werden.

Um alternative Methoden zur Dissolution Testung für OSD Darreichungsformen zu nutzen und RealTimeRelease zu ermöglichen, wird im Artikel empfohlen, zunächst den Auflösungsmechanismus genau zu untersuchen. Dieser Auflösungsmechanismus hängt nicht nur von der Löslichkeit, der Form und der Partikelmorphologie des Arzneimittels ab, sondern möglicherweise auch vom Herstellungsprozess und von der Auswahl und den Eigenschaften der Hilfsstoffe. Dies sollten als Leitfaden für die Auswahl eines möglichen Surrogat-Tests oder eines Auflösungsmodells dienen.

Der Artikel "In Vitro Performance Tests for Continuous Manufacturing: The Impact on the Current Compendial Framework from the Viewpoint of the USP New Advancements in Product Performance Testing Expert Panel" im PF 48(4) ist kostenlos erhältlich, es ist lediglich eine Anmeldung erforderlich.