Validierung der Mischeinheitlichkeit auch für Wirkstoffe gefordert

Das Thema Mischeinheitlichkeit ist seit Jahren ein validierungspflichtiges Thema im Bereich der Solida. In den US-amerikanischen Regelwerken ist das sogar explizit gefordert (21 CFR 211.110). In einem aktuellen Warning Letter wurden nun auch Anforderungen an die Mischeinheitlichkeit eines Wirkstoffes angesprochen. Was kritisierte die FDA?

Kritisiert wurde, dass ein Schilddrüsenhormon-Hersteller die Prozessschritte vor der letzten Mischstufe nicht validierte und die Akzeptanzkriterien der Validierung der End-Mischung für die kleinste und größte Charge in der entsprechenden Mischzeit nicht erreicht wurden. Mit Hinweis auf die geringe therapeutische Breite des Wirkstoffs betonte die FDA die besondere Notwendigkeit einer Mischeinheitlichkeit - bewiesen durch Validierungsstudien.

Die Antwort des Wirkstoffherstellers nach der Inspektion, eine risikobasierte, retrospektive Betrachtung der Chargen, die im Mischer produziert wurden, und die Einführung eines Master-Prozessvalidierungsplans war der FDA zu wenig. Sie schrieb, dass sie generell keine retrospektive Validierung mehr akzeptiert und verlangte ferner.

• einen detaillierten Prozessvalidierungsplan (PPQ-Plan),
• Maßnahmen zur Identifizierung von Prozessvariabilitäten,
• eine Zeitschiene für den Abschluss aller prospektiven Prozessvalidierungs (PPQ) - Studien für jeden Wirkstoff,
• eine Bewertung des Einflusses, die durch die fehlende Prozessvalidierung/nicht erreichten Akzeptanzkriterien, auf die Produkte auf dem Markt haben

und

• eine Zusammenfassung des Validierungsprogramms für den Produkt-Lebenszyklus mit den PPQ-Plänen und den Arbeitsanweisungen für die Qualifizierung der Räumlichkeiten und Ausrüstung.

Die Einbinung eines Beraters, zur Lösung der o.g. und weiterer GMP-Probleme, wurde dringend empfohlen, wie die FDA in ihrem Warning Letter schrieb. Und sie erwähnte auch, dass, trotz Einbindung eines "Consultants", das obere Management für die Einhaltung der cGMP-Regeln verantwortlich bleibt.

Die genauen Details und weiter Mängel lesen Sie im Original Warning Letter auf der FDA-Website.