Validierung - Revision des Annex 15: Was sieht die Industrie die Änderungen? - Ergebnisse einer ECA-Umfrage

Mit der Veröffentlichung des Entwurfs zur Revision des Annex 15 Anfang Februar 2014 waren Veränderungen im Bereich Validierung/Qualifizierung zu erwarten. Schon damals hat die ECA Foundation eine Industrieumfrage gestartet (Validierung - Revision des Annex 15: Was "drückt" die Industrie - Ergebnisse einer ECA-Industrie-Umfrage). Nun ist das finale Dokument da und die Änderungen werden zum 1. Oktober 2015 gültig. Wie sieht die Industrie nun die neuen Forderungen?

Insgesamt nahmen 53 Personen an der Umfrage teil, die auch zum überwiegenden Maße alle Fragen beantworteten. Fast 50% (49,0%) der Teilnehmer an der Umfrage kommen von Firmen mit mehr als 500 Mitarbeitern und 40,9% kommen auch aus Firmen mit mehr als 101-500 Mitarbeitern.

Insgesamt 61,2% der Teilnehmer sind in der pharmazeutischen Industrie beschäftigt - 16,3% kommen aus der wirkstofferzeugenden Industrie (chemisch und biotechnologisch erzeugte Wirkstoffe), weitere Verteilung, s. Abbildung 1

Abbildung 1 Welche Produkte fertigen Sie in Ihrem Betrieb?

25% der Teilnehmer, die ihre Funktion innerhalb ihres Unternehmen angaben, kommen aus dem "Quality"-Bereich. 21% kommen aus dem Validierungsbereich, die restlichen Teilnehmer verteilen sich auf verschiedene Bereiche (Entwicklung Prozess, diverse Managerfunktionen, etc.). Soviel zu den demographischen Daten.

Etwas überraschend wurde in der finalen Revision das Thema Wirkstoffe adressiert. Und diesbezüglich lautete auch die erste Fragen: Wie bewerten Sie die Aussage, dass der Annex 15 ergänzend und optional auch im Wirkstoffbereich genutzt werden kann ohne zusätzliche Anforderung zum EU Leitfaden Teil II? 1/3 (34%) der Teilnehmer sehen den Annex 15 positiv als Ergänzung zum Teil II. Ebenfalls 1/3 ist das nicht klar und knapp 1/4 (22%) findet, dass der Annex 15 vollständig auch für Wirkstoffe anwendbar sein sollte. 10% halten den Annex 15 für nicht notwendig im Wirkstoffbereich.  

Die zweite Frage behandelte das Thema vorläufige Freigaben und lautete: Werden Sie die Möglichkeit von vorläufigen Freigaben zum nächsten Schritt im Falle von Abweichungen mit einer dokumentierten Bewertung nutzen?
Mehr als die Hälfte der Teilnehmer (54,2%) werden diese Möglichkeit, genauso wie schon in der Vergangenheit, praktizieren. Fast 1/3 (29,8%)  werden das Vorgehen nur in "Ausnahmefällen" akzeptieren. 14,6% werden es sogar häufiger als in der Vergangenheit anwenden.  Lediglich 2,1% werden dieses Vorgehen nicht erlauben.

Auf die Frage 3 ("Wie bewerten Sie die Tatsache, dass FAT und SAT nur "könnte"-Optionen sind?"), antworteten 68,8%, dass sie es gut finden, dass die Tests nur optional sind. Immerhin fast 1/5 (18,8%) sieht diese Test aber als zwingend ("mandatory") notwendig an. Für 10,4% ist nicht klar, um was es geht. 2,1% sehen die Tests nicht als notwendig an.

Die Möglichkeit der Kombination von Qualifizierungsstufen (IOQ, OPQ) werten 50% der Teilnehmer als positiv und werden die Möglichkeit auch nutzen. Für knapp 1/3 (29,2%) ist es schon gängige Praxis. 12,5% möchten keine Kombinationen anwenden und für 8,3% ist das Verfahren nicht klar. 

Im Rahmen der Revision des Annex 15 hat sich auch die PQ-Definition geändert. Auf die Frage 5 (Verstehen Sie die neue PQ-Definition?) antworteten 68,2% mit ja, 1/5 (20,8%) ist die Definition jedoch noch nicht klar und 10,4% antworteten ebenfalls mit nein. Somit sind  fast 1/3 der Teilnehmer unsicher bezüglich der neuen PQ-Definition. 

Relativ gleichmäßig verteilt sind die Antworten auf die Frage 6 (Wie bewerten Sie die Tatsache, dass als Minimum 3 Validierungs-Chargen die Validität eines Prozesses zeigen können?). 39,6% wünschen sich weitergehende Erklärungen. 37,5% werden weiterhin "immer" 3 Validierungschargen fertigen. 22,9% sehen die Gefahr, dass die Vorgabe zu Verwirrung führen könnte (s. Abbildung 2). 

Abbildung 2: Verteilung der Antworten zur 3-Chargen-Validierung

Auch auf die Frage 7  (Verstehen Sie, was die Revision mit  Hybrid-Ansatz bei der Prozessvalidierung meint ?) "antworteten 47,9% " mit ja. Mit nicht klar oder nein antworten insgesamt 52,2%. 

Den Entfall der routinemäßigen Revalidierung (Frage 8) bewerteten über die Hälfte der Teilnehmer als nachvollziehbar, da die ongoing process verification diese ersetzt. Aber immerhin noch 36,6% möchten, basierend auf einer Risikobetrachtung, weiterhin regelmäßig revalidieren. 6,4% sogar ohne Risikobetrachtung. Genauso viele Teilnehmer werden dies nur im Sterilbereich tun (z. B. bei Medial Fills).

An Frage 8 anknüpfend wollten wir mit Frage 9 wissen, ob erwartet wird, dass die ongoing process verification mehr Arbeit erzeugen wird? Die Frage beantworteten 60, 4% mit ja. Für 1/4 war die Frage nicht klar und 14,6% glauben nicht an einen Mehraufwand. Diese 14,6% baten wir um eine Begründung für ihre Einschätzung. Zusammengefasst lässt sich sagen, dass diese Gruppe diese Forderung schon derzeit als erfüllt sieht(z. B. durch APR, durch aktuelles Monitoring).

Spannend waren ebenfalls die Antworten auf die Frage 10 (Denken Sie, dass die Anforderungen an eine Verpackungsvalidierung mehr Arbeit erfordern wird?) 35,4% antworteten mit ja, genauso vielen Teilnehmern (35,4 %) ist das (noch) nicht klar und 29,2% antworteten mit nein. Auch hier hatten wir diejenigen, die mit ja antworteten, um eine Begründung gebeten. Zusammengefasst lässt sich sagen, dass die Antworten dahin gehen, dass in der Vergangenheit wenig(er) in diesem Bereich validiert wurde. 

Auf die Frage 11 "Wie gehen Sie mit der Tatsache um, dass nur noch PDE als Akzeptanzkriterium bei der Reinigungsvalidierung genannt ist (auch bei Altprodukten)?" antworteten 69,4 % "aktuell nicht klar". 22,4% werden pharmakologische Untersuchungen starten, um an die Daten zur PDE-Berechnung zu kommen. 8,2% wollen die alten Grenzwerte beibehalten, da sie keine Daten haben, um PDE-Werte berechnen zu können.

Die Frage 12 knüpft an Frage 11 an und behandelt ebenfalls die Thematik Reinigungsvalidierung "Wie werden Sie mit der Tatsache umgehen, dass keine Anzahl an Validierungschargen mehr bei der Reinigungsvalidierung  genannt wird? Hierzu antworteten 69,4%, dass Sie auf Basis einer Risikobetrachtung die Anzahl der Reinigungsvalidierungsläufe festlegen werden. 16,3% werden weiterhin 3 Läufe machen und 14,3% ist die Umsetzung derzeit noch nicht klar.

Auf die Frage 13, wie groß eine Übereinstimmung mit der FDA Prozessvalidierungsleitlinie gesehen wird, antworteten 68,9%, dass dies den Umfang von 75-100% hätte. 30% sehen eine Übereinstimmung zwischen 50-75%, 4,4% sehen eine Übereinstimmung von <50%, 6,7% sehen sogar eine 100%ige Übereinstimmung.   

Sehr interessant ist die Antwort auf die letzte Frage (Nr. 14) wie der Entwurf generell bewertet wird:

Überraschend positiv (sehr gut: 6%, gut: 52%) fällt das Urteil aus. Immerhin noch 28% sind zufrieden. Lediglich 14% wünschen sich Verbesserungen und genau diese Personen haben wir nach den Verbesserungswünschen befragt. Es wurden präzisere Angaben gewünscht und eine stärkerer Abgleich mit der FDA Prozessvalidierungsleitlinie, insbesondere bzgl. der Begriffe PQ und PPQ. Ein Kommentar war sogar, das Dokument wirft mehr Fragen auf, als es Antworten gibt.  

Abbildung 3: Generelle Bewertung des Entwurfs

Fazit
Die Annex 15 Revision wird im Gesamten von den Teilnehmern der Umfrage positiv gesehen. Insgesamt 58% sehen das Dokument als sehr gut oder gut an. Immerhin noch 28% finden den Entwurf "befriedigend". Einige der neuen Möglichkeiten werden so schon von der Industrie umgesetzt (z. B. vorläufige Freigaben, Kombinationen von Qualifizierungsstufen). Die Abschwächung der Forderung nach FAT-/SAT-Tests ("könnte") im Vergleich zum Entwurf kommt gut an. 68,8% finden das gut. Überraschend klar ist mittlerweile die neue PQ-Definition (68,2%), andererseits "hadern" fast 1/3 der Teilnehmer doch noch mit der Definition. Vergleichbar zur Umfrage über den Entwurf gibt es einiges an Unsicherheit bzgl. der 3-Chargenvalidierung. Hier wünscht sich die Industrie mehr Konkretisierungen oder macht weiter wie bisher ("immer 3 Chargen fertigen"). Auch der Hybridansatz ist nur knapp 50% der Teilnehmern klar. Mit der Forderung nach ongoing process verification sieht die Industrie im überwiegenden Maße (60,4%) Mehrarbeit auf sich zukommen, andererseits sehen auch 50% der Teilnehmer dadurch einen Entfall einer routinemäßigen Revalidierung. Heterogen ist die Betrachtung der Industrie zur Verpackungsvalidierung. Rund 1/3 sieht dadurch Mehrarbeit, fast genauso viele sehen dies allerdings nicht und ebenfalls knapp 1/3 kann eine eventuelle Mehrarbeit derzeit nicht einschätzen. Die größte Skepsis sieht die Industrie beim PDE-Konzept im Rahmen der Reinigungsvalidierung. 69,4% ist das Konzept aktuell nicht klar und knapp 1/5 möchte pharmakologische Untersuchungen starten, um PDE-Werte berechnen zu können. Sehr pragmatisch geht die Industrie mit dem Wegfall der  drei Chargen bei der Reinigungsvalidierung um, 69,4% möchten die Läufe auf Basis einer Risikobetrachtung festlegen. Die Übereinstimmung mit der FDA-Prozessvalidierungsleitlinie wird als relativ groß angesehen.

Details der Umfrage werden auch auf der Veranstaltung Update Annex 15- Revision - was kommt mit dem neuen Annex 15? (QV 27), die am 17. September 2015 in Mannheim stattfinden wird, diskutiert werden.