Verpackung von festen Arzneiformen: Warning Letter in den USA

Aufgrund von zahlreichen GMP-Mängeln erhielt ein US-Unternehmen, das als Repacker / Umpacker von festen Arzneiformen arbeitet, einen Warning Letter der FDA. Die Inspektion hatte bereits im November 2022 stattgefunden. Da die FDA das Antwortschreiben des Unternehmens auf den Form 483 nicht als ausreichend befand, folgte nun der Warning Letter.

Mängel bei der Reinigung von Produktionsequipment

Die FDA bemängelt die Reinigungsverfahren für Anlagen zur Herstellung von Arzneimitteln, einschließlich der Blisteranlagen als unzureichend. Der Hersteller hatte selbst mehrfach visuell kontaminierte Tabletten und Kapseln bemerkt. Darüber hinaus fehlen Untersuchungen, die bestätigen, dass nach der Reinigung keine Produkt- oder Reinigungsmittelreste auf den gereinigten Herstellanlagen verbleiben.
Es fehlen gemäß FDA ebenfalls Studien zu den Standzeiten von gereinigtem Equipment (hold time studies).

Der US-Hersteller hatte sich in seinem Antwortschreiben zu einer neuen Reinigungsvalidierung verpflichtet. Das ist der FDA nicht ausreichend, da kein Reinigungsvalidierungsplan vorgelegt wurde und der Hersteller keine Angaben zur zwischenzeitlichen Reinigung vor Abschluss der neuen Validierung gemacht hatte - also ob Produkt- und Reinigungsrückständer ausreichend entfernt werden. Es wurden auch keine Akzeptanzkriterien und keine maximale Zeit für die Lagerung von verschmutztem Equipment (vor Reinigung) angegeben.

Darüber hinaus gibt es keine Angaben zu möglichen Risiken, welches durch die mangelhafte Reinigung für sich auf dem Markt befindliches Produkt ausgehen könnte.

Mangelnder Umgang mit Abweichungen / CAPA

Die FDA bemängelt den Umgang mit Abweichungen, der Ursachenermittlung und der Festlegung von CAPA Maßnahmen.

So sind dem Hersteller mehrere Fälle von zerbrochenen Tabletten im Verpackungsprozess bekannt. Der Hersteller behandelte diese und ähnliche Abweichungen als Einzelereignisse und ging nicht auf das wiederholte Auftreten ein. In einer von der QA unterschriebenen Untersuchung wurde festgestellt, dass keine weiteren Maßnahmen erforderlich seien, ohne dies zu erläutern. In einem anderen Fall wurde festgestellt, dass die Tabletten winzig und daher nicht gut maschinengängig sind. Eine Ursachenuntersuchung oder Maßnahmen gab es nicht.

Mängel bei Validierung und Qualifizierung

Die FDA bemängelt auch die Validierung der Verpackungsprozesse sowie die Qualifizierung der Verpackungsanlagen.

So wurde keine Produktspezifische Validierung der Verpackungsprozesse durchgeführt und vorab keine Akzeptanzkriterien festgelegt. In zahlreichen Fällen kam es zum Auftreten von zerbrochenen Tabletten (s. vorheriger Punkt).
Außerdem hat es der Hersteller laut FDA versäumt, seine Verpackungsanlagen angemessen zu qualifizieren. Im vorgelegten Validierungsplan fehlten angemessene, Anlagen-/Produktspezifische Grenzen um die Leistungsfähigkeit der Anlagen aufzuzeigen.

Risiko der Kreuzkontamination

Laut FDA ist die Facilty nicht ausreichend konzipiert, um Kreuzkontaminationen zu verhindern. So werden in der gleichen Facility Beta-Lactam-Arzneimittel wie Nicht-Beta-Lactam-Arzneimittel verpackt. Gemäß FDA ist eine vollständige und umfassende Trennung der Beta-Lactam-Umpackvorgänge aufgrund des hohen Patientenrisikos durch Kreuzkontaminationen unerlässlich. Ferner gibt es gemäß FDA kein sicheres Maß an Beta-Lactam-Kontamination, welches als tolerierbares Risiko angesehen werden könnte.

Der Hersteller hat daraufhin angegeben, dass es noch nie zu einen "Bruch" im Containment der Beta-Lactam Verpackung gekommen ist. Der Hersteller kann hierzu aber keinerlei Daten, wie z.B. aus dem Umgebungsmonitoring, vorweisen. Ungewöhnlich detailliert erläutert die FDA in ihrem Warning Letter den Sachverhalt:
Die Trennung von Beta-Lactam- und Nicht-Beta-Lactam-Arzneimitteln erfordert fast immer die Nutzung von separaten Gebäuden. In sehr wenigen Fällen können zwei Herstell-Bereiche im selben Gebäude untergebracht werden. In diesen seltenen Fällen muss eine durchgehende, massive, undurchlässige Wand die beiden Herstellbereiche vollständig voneinander abschotten. Diese beiden getrennten Bereiche befinden sich dann zwar innerhalb einer Gebäudestruktur, jedoch mit getrennten Ein- und Ausgängen, Infrastrukturen, Lüftungsanlagen und Personal, so dass jegliche Wechselwirkungen zwischen Luft, Personal, Material oder anderen Faktoren ausgeschlossen sind. In diesen Fällen müsste eine Risikobewertung zeigen, dass dieses Konzept genauso viel Schutz vor Kreuzkontamination bietet wie die Herstellung in separaten Gebäuden.

Den Warning Letter an den Repacker im Original finden Sie auf der Website der FDA.