Warning Letter an amerikanischen Hersteller steriler Arzneimittel - Teil 1

Eine FDA-Inspektion im Februar 2022 bei Calgene BioPharma, LCC in Baltimore, einer Tochterfirma von Emergent BioSolutions, führte am 10. August 2022 zu einem schwerwiegenden Warning Letter durch die FDA. Warning Letter durch die FDA referenzieren auf entsprechende Kapitel im 21 CFR Part 211. In diesem Fall auf die Kapitel 21 CFR 211.67(a) und (b) und auf 21 CFR 211.113(b). Teil 1 der News befasst sich mit partikulären Verunreinigungen, während Teil 2 sich mit unzureichenden Reinraumverhalten von Mitarbeitern des Unternehmens befasst.

Your firm failed to clean, maintain, and, as appropriate for the nature of the drug, sanitize and/or sterilize equipment and utensils at appropriate intervals to prevent malfunctions or contamination that would alter the safety, identity, strength, quality, or purity of the drug product beyond the official or other established requirements, and you failed to establish and follow adequate written procedures for cleaning and maintenance of equipment (21 CFR 211.67(a) and (b)).

Beobachtung

Ungeeignete Anlagen in der aseptischen Herstellung führten zu partikulären Verunreinigungen. Kunden beschwerten sich über Metallpartikel in den Arzneimitteln. Untersuchungen in diesem Zusammenhang ergaben, dass die Ursache bei Tray-Einheiten zu suchen war. Metall- und andere Partikel wurden dem Herstellprozess zugeschrieben, weitergehende Maßnahmen aber nicht als notwendig erachtet. Aus Sicht der FDA war das Verfahren zur Wartung der Tray-Einheiten unzureichend. Die entsprechende SOP forderte zwar die visuelle Inspektion der Trays vor der Verwendung, es fehlten jedoch spezifische Vorgabe zur Dokumentation von Aktivitäten wie z.B. Inspektion / Aussonderung / Reparatur etc. defekter Trays. 

Antwort der Firma

Die Firma antwortete dahingehend, eine verbesserte Inspektion aller Tray-Einheiten einzuleiten und alle defekten Trays zu reparieren oder auszutauschen. Die SOP soll entsprechend überarbeitet werden.

Diese Antwort genügte der FDA nicht. Der FDA fehlte der Beweis, dass die Tray-Einheiten grundsätzlich für den vorgesehenen Zweck geeignet sind. Außerdem fehlte eine systematische Überprüfung des vorbeugenden Wartungs- / Instandhaltungs-Programms, insbesondere zur effektiven Identifizierung und Nachverfolgung der Tray-Einheiten. Weiterhin vermisste die FDA das konkrete Eingehen auf die Partikelkontaminationen und deren angemessene Bewertung und Untersuchung. 

Was erwartet die FDA in der Beantwortung dieses Warning Letters

• Einen CAPA-Plan zur Umsetzung einer routinemäßigen Überwachung der Anlagen und Ausrüstung. Daraus folgen soll ein effektives Reparaturmanagement und eine angemessene vorbeugende Instandhaltung. Anlagen und Ausrüstung sollen rechtzeitig auf den aktuellen Stand der Technik gebracht werden.
• Einen CAPA-Plan, basierend auf einer retrospektiven Bewertung, der Abhilfemaßnahmen für die Reinigungsprozesse und -praktiken enthält. Das Reinigungsprogramm sollte verbessert werden.
• Eine umfassende, unabhängige Überprüfung und einen Sanierungsplan für die Konstruktion, Kontrolle und Wartung der Anlagen.
• Ein überarbeitetes Verfahren für die Trays, welches sowohl die Identifizierung der Trays als auch die Rückverfolgbarkeit der Wartung umfasst.
• Eine unabhängige Überprüfung der Klassifizierung und Untersuchung der Partikelkontaminationen im Produkt.
• Ein umfassender Bewertungs- und Sanierungsplan, der sicherstellt, dass die Q-Einheit mit den nötigen Befugnissen und Ressourcen ausgestattet ist.
• Eine Darlegung, wie die oberste Führungsebene die Qualitätssicherung und den ordnungsgemäßen Betrieb unterstützt und wie rechtzeitig Ressourcen bereitgestellt werden, um aufkommende Herstellungs- und Qualitätsprobleme proaktiv anzugehen. Ein kontinuierliches Qualitätsmonitoring soll etabliert werden. 

Quelle: FDA Warning Letter an Cangene BioPharma, LLC dba Emergent BioSolutions vom 10. August 2022