Warning Letter an amerikanischen Hersteller steriler Arzneimittel - Teil 2

Eine FDA Inspektion im Februar 2022 bei Calgene BioPharma, LCC in Baltimore, einer Tochterfirma von Emergent BioSolutions, führte am 10. August 2022 zu einem schwerwiegenden Warning Letter durch die FDA. Warning Letter durch die FDA referenzieren auf entsprechende Kapitel im 21 CFR Part 211. In diesem Fall auf die Kapitel 21 CFR 211.67(a) und (b) und auf 21 CFR 211.113(b). Teil 1 befasste sich mit partikulären Verunreinigungen. Der Teil 2 der News befasst sich mit unzureichenden Reinraumverhalten von Mitarbeitern des Unternehmens.

Your firm failed to establish and follow appropriate written procedures that are designed to prevent microbiological contamination of drug products purporting to be sterile, and that include validation of all aseptic and sterilization processes (21 CFR 211.113(b)).

Beobachtung

Der Inspektor beobachtete unzureichende aseptische Arbeitstechniken des Bedienpersonals bei Eingriffen während der Produktion. U.a. wurden folgende Beobachtungen gemacht

• Ein Mitarbeiter lehnte sich in den aseptischen Abfüllbereich was zur Störung des unidirektionalen Luftstroms über den offenen Vials führte. Vials auf der Linie, die einer besonderen Kontaminationsgefahr ausgesetzt waren, wurden anschließend nicht gereinigt.
• Ein Mitarbeiter ließ die Tür des Abfüllbereiches über einen längeren Zeitraum offen.
• Unzureichende Praktiken der Bediener beim Umgang mit den Vial-Tray-Behältern.

Was wurde weiterhin bemängelt:

• (b)(4), vermutlich handelt es sich um sterile Pinzetten, wurden außerhalb des Abfüllbereiches gelagert. Dieser Lagerort erhöht das Kontaminationsrisiko.
• In der SOP "Personnel Conduct in the Sterile Core" wurde vom Personal nicht dezidiert verlangt, bei Eingriffen nicht den unidirektionalen Luftstrom zu unterbrechen.

Insgesamt fehlten der FDA ein robustes Betriebskonzept mit entsprechenden Verfahren und auch eine ausreichende Disziplin des Personals.

Antwort der Firma

Die Antwort der Firma, entsprechende Verbesserungen im Programm zur Überwachung des Personals im aseptischen Bereich vorgenommen zu haben, reichten der FDA nicht. Aus Sicht der FDA fehlten:

• Für alle, innerhalb des Verfallzeitraum auf dem Markt befindlichen Produkte, eine Risikobewertung in Bezug auf die unzureichenden aseptischen Praktiken.
• Eine Aussage, ob verfügbare Videos in Hinblick auf die unzureichenden Praktiken überprüft wurden.
• Ein Verfahren zum aseptischen Verhalten, das beschreibt, wie Beobachtungen dokumentiert und ausgewertet werden um festzustellen, ob bemerkte aseptische Abweichungen die Sterilität des Arzneimittels beeinträchtigen.

Was erwartet die FDA in der Beantwortung dieses Warning Letters

• Einen Plan zur Sicherstellung angemessener Praktiken im Reinraum während der Produktion. Dazu gehören auch Schritte zur Etablierung einer routinemäßigen Q-Oversight bei allen Produktionschargen. Entsprechende Frequenzen der Überwachung bei der aseptischen Produktion und unterstützenden Tätigkeiten sollten definiert werden.
• Eine gründliche retrospektive Risikobewertung, um herauszufinden, welchen Einfluss die unzureichenden aseptischen Praktiken auf die Qualität und Sterilität der produzierten Arzneimittel hatten und haben.
• Eine umfassende Risikoanalyse aller Kontaminationsgefahren in Hinblick auf den aseptischen Prozess, die Ausrüstung und die Räumlichkeiten.

Weiterhin erwartet wird eine unabhängige Bewertung in Hinblick auf:

• Alle menschlichen Interaktionen im ISO-5 Raum.
• Die Platzierung der Ausrüstung und der ergonomischen Gegebenheiten.
• Die Luftqualität im ISO-5 Raum und den umgebenden Räumen.
• Das Gebäudelayout.
• Den Personal- und Materialfluss.

Es wird erwartet, dass dazu ein detaillierter Sanierungsplan mit entsprechenden Zeitvorgaben erstellt und vorgelegt wird.

Bewertung

Insgesamt ein sehr schwerwiegender Warning Letter welcher die globale Fähigkeit der Firma zur GMP-gerechten Herstellung auf den Prüfstand stellt. Wiederholte Abweichungen zu einer Inspektion in 2021 wurden kritisiert. Ebenso wurde das ineffiziente Qualitätssystem in Hinblick auf cGMP bemängelt, dabei besondere das Fehlen eines effizienten Q-Oversight-Systems thematisiert. Die "Empfehlung" qualifizierter Berater lässt erkennen, dass die FDA keine angemessene interne Lösung der Probleme erwartet. Entsprechende Sanktionen bei Nichterfüllung der Forderungen wurden in den Raum gestellt.

Quelle: FDA Warning Letter an Cangene BioPharma, LLC dba Emergent BioSolution vom10.8.2022