Warning Letter an Chinesischen API Hersteller

Unzureichende analytische Prüfverfahren und Spezifikationen

Ein wesentlicher Mangel war laut FDA die fehlende wissenschaftliche Fundierung der analytischen Prüfmethoden und Spezifikationen. So setzte der Hersteller Prüfmethoden auf Verunreinigungen ein, die auf der Chinesischen Pharmakopöe basieren, ohne nachzuweisen, dass sie gleichwertig oder besser als die Methoden der United States Pharmacopeia (USP) sind. Zudem überschritten die festgelegten Grenzwerte für einzelne und gesamte Verunreinigungen die USP-Spezifikationen.
Besonders kritisch sieht die FDA, dass eine in die USA exportierte Charge tatsächlich die Grenzwerte der USP überschritt. Die FDA fordert die Überprüfung aller Rückstellmuster von API Chargen, die in die USA geliefert wurden, um sicherzustellen, dass diese den US Qualitätsanforderungen entsprechen. Auch eine Risikoanalyse für bereits in Umlauf befindliche Produkte, inklusive möglicher Rückrufe, muss der Hersteller liefern.

Unzureichende Reinigung für Multipurpose-Produktionsanlagen

Besonders gravierend sind gemäß FDA die festgestellten Mängel im Bereich der Reinigungsverfahren für nicht-dediziertes Produktionsequipment. Der Hersteller setzt dieselben Anlagen für die Produktion verschiedener APIs ein, jedoch wurde die Effektivität der Reinigung lediglich durch visuelle Kontrolle beurteilt, ohne analytische oder mikrobiologische Prüfungen durchzuführen. Zudem fehlten klare Akzeptanzkriterien für Rückstände und eine systematische Worst-Case-Bewertung hinsichtlich potenziell schwer löslicher, toxischer oder schwer zu reinigender Wirkstoffe. Die FDA fordert eine grundlegende Überarbeitung der Reinigungsvalidierung, wobei insbesondere Worst-Case-Szenarien berücksichtigt werden müssen. Dies umfasst die Identifikation von schwer zu entfernenden Substanzen, die Auswahl geeigneter Probenahmestellen für die Überprüfung der Reinigung sowie die Festlegung von maximalen Haltezeiten vor der Reinigung. Die FDA fordert weiterhin, dass der Hersteller ein Changemanagement-System etabliert, um sicherzustellen, dass neue Produktionsanlagen oder Produkte erst nach einer ordnungsgemäßen Reinigungsvalidierung eingeführt werden. Wie bei Punkt 1 fordert die FDA eine Risikobewertung, die potenzielle Kreuzkontaminationen für APIs, die bereits in die USA exportiert worden sind, betrachtet.

Unzureichende Stabilitätsdaten

Ein weiterer kritischer Mangel wurde im Bereich der Qualitätskontrolle festgestellt. Die Qualitätsabteilung des Herstellers konnte keinen ausreichende Stabilitätsdaten vorlegen, die die Haltbarkeitsfristen seiner Produkte belegen.

Als unmittelbare Folge dieser Verstöße setzte die FDA das Unternehmen auf die Import Alert 66-40 Liste, was bedeutet, dass keine Produkte mehr in die USA eingeführt werden dürfen. Zudem betont die FDA, dass die festgestellten Mängel auf grundlegende Defizite im Qualitätsmanagement hinweisen. Die FDA empfiehlt dem API-Hersteller, einen externen GMP-Consultant zu engagieren, um eine umfassende Compliance-Bewertung durchzuführen und nachhaltige Korrekturmaßnahmen umzusetzen.

Den Warning Letter an den chinesischen Hersteller finden Sie auf der Seite der FDA.