Warning Letter an japanischen Sterilhersteller

Bei schwerwiegenden Verstößen gegen GMP-Anforderungen erteilt die amerikanische FDA der betroffenen Firma einen Warning Letter. Innerhalb von 15 Arbeitstagen muss die Firma reagieren und der FDA einen Korrekturplan vorlegen. Die FDA referenziert in Warning Lettern Mängel dabei immer auf entsprechende Paragrafen des 21 CFR Part 211.

Zwischen dem 8. und dem 12. Februar 2016 inspizierte die FDA die japanische Firma Sato Pharmaceutical Co. Ltd.  Dabei beobachtete der Inspektor (Investigator) zwei schwerwiegende Verstöße gegen GMP-Vorschriften, die aufgrund der unzureichenden Beantwortung durch die betroffene Firma zu einem Warning Letter führten.

Abweichung 1 "Your firm failed to establish an adequate system for monitoring environmental conditions in aseptic processing areas (21 CFR 211.42 (c)(10)(iv))

Bemängelt wurde hier ein fehlendes, routinemäßig durchgeführtes Personalmonitoring. Dies war der Stand vor einer erfolgten Renovierung. Auch in einem Entwurf einer neuen SOP zu dieser Thematik wurden aus Sicht des Inspektors nicht alle Punkte adressiert. Z.B. wurden keine angemessenen Maßnahmen bei Ergebnissen des Personalmonitorings außerhalb der Warn- und Alarmgrenzen beschrieben. Bemängelt wurde bei den Alarm- und Warngrenzen auch die fehlende wissenschaftliche Rationale.

Weiterhin fehlten routinemäßige Oberflächenproben der Reinraumumgebung als auch Daten zur Luftqualität. Auch in der geänderten SOP waren aus Sicht der FDA die Monitoringfrequenzen und die Probeorte nicht ausreichend beschrieben.

In der Antwort auf diesen Warning Letter erwartet die FDA jetzt eine Neubewertung und CAPA Maßnahmen in Hinblick auf das Monitoringprogramm, u.a.

• eine Bewertung der Probenahmestellen und der damit verbundenen Warn- und Aktionslimits
• die Sicherstellung, dass alle Stellen in einer angemessenen Frequenz beprobt werden, insbesondere in Hinblick auf die Routinebeprobung von Oberflächen in aseptischen Produktionsräumen
• eine Beschreibung der Umstände, unter denen eine Untersuchung von Negativtrends und Out-of-limit Ergebnissen angestoßen wird, als auch eine Aussage, wie angemessene Antworten auf solche Ereignisse im Sinne der Vermeidung von Kontaminationsgefahren aussehen

Abweichung 2 "Your firm failed to establish and follow appropriate written procedures that are designed to prevent microbiological contamination of drug products purporting to be sterile, and that include validation of all aseptic and sterilization processes  (21 CFR 211.113 (b))

Hier wurde bemängelt, dass keine Rauchstudien unter "at rest-" und unter Betriebsbedingungen durchgeführt wurden welche die Luftströmungscharakteristik eines geöffneten RABS zeigten. Mittlerweile wurde der RABS renoviert  und ein "geschlossenes" Design etabliert. Trotzdem erwartete die FDA in der Antwort der Firma auch eine Bewertung der festgestellten Defizite in Hinblick auf die Qualität der mit dem "alten RABS-Design gefertigten Produkte für den US-Markt. In der Antwort auf diesen Warning Letter erwartet die FDA zudem eine Risikobewertung, die alle möglichen Prozessfehler und die Sterilitäts-Historie (Sterilitätstest, Media Fills) umfasst. Weiterhin sollen alle Maßnahmen beschrieben werden, welche die Akzeptanz der bisher in dem open RABS gefertigten Produkte für den US-Markt bewerten.

Quelle: FDA Warning Letter an Sato Pharmaceutical Co. Ltd