Warning Letter an US Pharmahersteller: Container-/Closure Probleme und weitere Mängel

Die US FDA hat kürzlich einen Warning Letter veröffentlicht, in dem die Mängel einer Inspektion bei einem US-amerikanischen Pharmahersteller im September 2018 beschrieben werden. Ein schwerwiegender Mangel waren gefundene Undichtigkeiten bei Produktbehältern. Aber auch Mängel im Stabilitätsprogramm, im CAPA System und beim Thema Datenintegrität sind aufgeführt.

Der Auftraggeber des Pharmaherstellers hatte ein Auslaufen von Produkt bei drei Einheiten der Validierungschargen bemerkt. Die Chargen wurden später zurück gewiesen. Der Pharma-Hersteller änderte darauf hin sein Container-/Closure-System. Während der Inspektion fiel auf, dass die Behälter der Stabilitästmuster der neuen Validierungschargen ebenfalls ein Auslaufen zeigten. Außerdem erhielt der Pharmahersteller vier Reklamationen aufgrund von Undichtigkeiten der Produktbehältnisse. Diese wurden vom Pharmahersteller als "unbestätigt" eingestuft.
Der Vorschlag des Herstellers, die Produktkartons mit dem Hinweis "aufrecht lagern" und ‚Pfeilen nach oben' zu versehen, ist der FDA nicht ausreichend. Außerdem zweifelt die FDA an der Aussage des Herstellers, dass diese Undichtigkeiten die Qualität nicht negativ beeinflussen. Die FDA sieht hier konkret die Risiken von Gehalts- oder Mengenänderungen, Veränderung durch Sauerstoff oder mikrobielle Kontamination.
Die FDA erwartet eine umfassende CAPA-Aufarbeitung mit der Klärung der Ursache für die Undichtigkeiten, eine Überarbeitung der Risikoanalyse und eine unabhängige Bewertung des Abweichungs- bzw. CAPA-Systems.

Das CAPA-System wird im Warning Letter ebenfalls bemängelt. Dem Pharma-Hersteller wird fehlende Quality Oversight vorgeworfen. Die FDA schreibt von 40 offenen Abweichungen während der Inspektion, eine davon war bereits über ein Jahr in Bearbeitung. U.a. waren die bereits beschriebenen Dichtigkeitsprobleme unter diesen Abweichungen, aber auch Abweichungen bei qualitätskritischen Produktionsparametern sowie OOS-Ergebnisse beim Endprodukt. Außerdem befolgte die Firma ihre eigenen Vorgaben für die Maßnehmen bei Out of Limit Ergebnissen beim Umgebungsmonitoring nicht.

Auch das Stabilitätsprogramm war Anlass zur Beanstandung. So wurden laut FDA viele Proben nach der Auslagerung aus den Stabilitäts-Kammern nicht in der vorgegeben Zeit im Labor geprüft. In einem Fall war eine Probe bereits 254 Tage im Labor, ohne geprüft worden zu sein.

In einer weiteren Site der Firma waren QC-Messergebnisse im Papierkorb aufgefallen. Die Dokumente zeigten OOS-Ergebnisse bei der Prüfung von Produkt-Behältern und Verschlusskappen auf. Die regulär abgelegten Prüfprotokolle dahingegen zeigten Übereinstimmung mit den Spezifikationen, ohne Nennung von OOS-Ergebnissen. Als Antwort führte der Pharmahersteller an, dass der für den Vorgang verantwortliche Mitarbeiter nicht länger für das Unternehmen arbeite.

Die FDA bezweifelt, auch aufgrund der Inspektionshistorie der Firma mit wiederholten Mängeln, dass die Qualitätsfunktion ihren Aufgaben und Verantwortlichkeiten nachkommen kann. Die Firma soll für eine ausreichend autorisierte Quality-Funktion mit den nötigen Mitteln sorgen. Zudem wird das Hinzuziehen eines GMP-Consultants nahegelegt.

Lesen Se auch den ganzen Warning Letter der FDA an das Unternehmen Pharmasol Corporation.