Warning Letter an US Unternehmen wegen mangelnder Produkt- und Prozesskontrolle

Am 05. August veröffentlichte die FDA eine Warning Letter an das US-Unternehmen LS Promotions Inc. In Hicksville. Der Warning Letter ist die Folge der Prüfung der vom Unternehmen gegebenen Antworten auf einen 483er Brief der FDA. Er fasst die während der Inspektion gefundenen Verstöße gegen die Current Good Manufacturing Practice (CGMP) für fertige Arzneimittel gemäß Title 21 Code of Federal Regulations (CFR), parts 210 and 211 (21 CFR parts 210 and 21, wie folgt zusammen:

1. Es wurde nicht für jede Charge der hergestellten Arzneimittel vor der Freigabe angemessene Laboruntersuchungen durchgeführt, um die Übereinstimmung mit den Spezifikationen, einschließlich der Identität und Stärke der Wirkstoffe, sicherzustellen. Ebenso wurden mikrobiologische Tests nicht durchgeführt, obwohl diese für bestimmte Produkte, wie Lippenbalsam mit LSF 15, Sonnenschutzmittel mit LSF 30 und Handdesinfektionsmittel, erforderlich sind. Die mangelnde Prüfung bedeutet, dass nicht sicher ist, ob die Produkte den Spezifikationen entsprechen. Die FDA erwartet deshalb vom Unternehmen eine Liste der chemischen und mikrobiellen Tests, einen Aktionsplan zur Durchführung von Rückstellmusteranalysen und eine Zusammenfassung der Testergebnisse, einschließlich der Maßnahmen bei minderwertiger Qualität.

2. Ebenfalls fehlte ein geeignetes Prüfprogramm zur Bewertung der Stabilität der Arzneimittel, um Lagerbedingungen und Verfallsdaten festzulegen. Es fehlten stabile Daten, die belegen, dass die chemischen und mikrobiologischen Eigenschaften während der gesamten Haltbarkeitsdauer akzeptabel bleiben. In der Antwort auf das 483er Formular nach der Inspektion gab es auch keine Details zu evtl. geplanten Haltbarkeitsstudien, insbesondere für Produkte wie Sonnenschutzmittel mit LSF 30 und Handdesinfektionsmittel. Ohne diese Studien gibt es keine wissenschaftliche Grundlage, um die Qualität bis zum Verfallsdatum zu gewährleisten. Deshalb fordert die FDA einen umfassenden Plan zur Stabilitätsprüfung, einschließlich der Definition von Testmethoden und eines kontinuierlichen Programms zur Überwachung der Haltbarkeit.

Dies wurde auch unter dem besonderen Aspekt gesehen, dass LS Promotions das SPF 15-Lippenbalsam-Massenprodukt seines Lieferanten weiter bearbeitete, indem sie vor der Abfüllung zusätzliche Inhaltsstoffe hinzufügten, allerdings nicht über Daten zum Nachweis der Stabilität dieses Produkts mit veränderter Rezeptur  in den fertigen Behältern während der gesamten Haltbarkeitsdauer verfügten.

3. Auch angemessene schriftliche Verfahren zur Produktions- und Prozesskontrolle waren nicht etabliert, um die Qualität der hergestellten Arzneimittel sicherzustellen. Es gab keine ausreichende Validierung der Herstellungsverfahren, einschließlich der Reinigung der Produktionsanlagen. Auch hier war die Antwort von LS Promotions unzureichend, da weder ein detailliertes Validierungsprogramm noch ein Zeitplan für die Durchführung vorgelegt wurden. Ein Programm zur Prozessvalidierung, das den gesamten Lebenszyklus der Produkte abdeckt, sowie Verbesserungen im Reinigungsvalidierungsprogramm sind erforderlich, um sicherzustellen, dass alle hergestellten Produkte die Qualitätsanforderungen erfüllen.

Auch in Bezug auf die notwendige Reiningung und deren Validierung für die für mehrere Produkte verwendeten Abfüllanlagen war nicht vorhanden. Hier fordert die FDA eine Validierung mit Worst-Case-Szenarien wie z. B.:

• Arzneimittel mit höherer Toxizität 
• Arzneimittel mit höherer Wirkstoffkonzentration
• Drogen mit geringerer Löslichkeit in ihren Reinigungslösungsmitteln
• Drogen mit Eigenschaften, die ihre Reinigung erschweren
• Abstrichstellen für die am schwierigsten zu reinigenden Bereiche
• Maximale Haltezeiten vor der Reinigung

Auch wurde in diesem Zusammenhang ein mangelhaftes Change-Control-Management festgestellt.

4. Generell wurde von der FDA festgestellt, das die Qualitätskontrolleinheit (Quality Unit - QU) ihre Verantwortung nicht erfüllt hat, die dazu dient sicherzustellen, dass die hergestellten Arzneimittel den CGMP-Anforderungen entsprechen. Es fehlen auch hier adäquate Verfahren, um die Verantwortlichkeiten der QU zu definieren, die Identität der Inhaltsstoffe zu prüfen und die Kontrolle über die Etikettierung sicherzustellen. Es wurden auch dazu keine detaillierten Pläne zur Überarbeitung der QU-Verfahren vorgelegt. Deshalb erwartete die FDA eine umfassende Bewertung und einen Sanierungsplan zur Stärkung der QU, einschließlich der Überprüfung der Verfahren und der Beaufsichtigung der Produktionsprozesse.

Weitere Detail finden Sie im entsprechenden Warning Letter auf der Webseite der FDA.