Warning Letter aufgrund von GMP-Mängeln in der Tablettierung

Ein indischer Hersteller von festen Arzneiformen erhielt kürzlich einen Warning Letter der US FDA, nachdem diese im Februar 2019 schwerwiegende Mängel in der Tabletten-Produktion aufgedeckt hatte. Ursache für den Großteil der Mängel ist die fehlende Datenintegrität, die in diesem Fall anhand der Tabletten-Produktion aber auch im Labor aufgezeigt wird.

Mängel bei Prozessdaten

In zahlreichen Chargenprotokollen fand die FDA handschriftliche Eintragungen, während die von der Tablettenpresse generierten Werte außerhalb des vorgegeben Bereichs lagen. Betroffen sind Werte für die Presskräfte, Füllhöhen und das Tablettengewicht. Für Letzteres lagen teilweise überhaupt keine Daten vor, da das System für die automatische Messung der Tablettengewichte (AWC) während der Produktion ausgeschaltet worden war. Auch das System zum Set-Up der Tablettenpresse weist Mängel auf. Außerdem wurden während des Tablettier-Prozesses qualitätsrelevante Parameter verändert und dies nicht dokumentiert. Viele Chargen wurden trotz der mangelhaften Chargenprotokolle von der Qualitätseinheit für den Markt freigegeben
Die FDA weist darauf hin, dass es unerlässlich ist, den Tablettier-Prozess durch schnelle Reaktion auf Variabilitäten dauerhaft unter Kontrolle zu halten und dass sporadischer Kontroll-Verlust nicht akzeptabel ist.

CAPA Mängel

Die oben aufgeführten Diskrepanzen zwischen Werten des Tablettenpresse und der handschriftlich erfassten Daten für die Presskräfte war Teil einer Abweichungsuntersuchung der Herstellerfirma. Der indische Hersteller gab an, dass das Personal in der Herstellung davon ausgegangen war, dass es in Ordnung wäre, trotz abweichender Werte des Herstellequipments mit dem Prozess fortzufahren, wenn die Tabletten in Ordnung waren.

Die FDA bemängelt die Untersuchungen und erwartet u.a.

• Eine Gegenüberstellung aller System- und handschriftlichen Werte, um zu erfassen, wie weit die Diskrepanzen gehen
• Eine Ausdehnung der Untersuchung auf Tabletten anderer Stärken
• Eine Ursachenanalyse, um den Grund für die nicht-konformen Werte zu finden
• Eine Bewertung des Risikos, das von den Chargen mit Diskrepanzen in der Herstellung für den US-amerikanischen Markt ausgeht
• Ein unabhängiges Assessment zur Bewertung des Gesamt-Systems, wie die Firma mit Abweichungen und OOS umgeht.

Labor OOS

Auch im Labor gab es laut FDA Anlass zu Beanstandungen. So wurde bei der Wasserbestimmung nach Karl Fischer und Gehaltsbestimmungen mehrfach OOS-Ergebnisse in den elektronischen Daten der Messsysteme gefunden, die nicht berichtet worden waren. Darüber hinaus bemängelt die FDA den Umgang mit Rohdaten im Labor. So fehlten beispielsweise Chromatogramme, Wagenausdrucke oder Nutzungs-Logs von Geräten. Der indische Hersteller gab in seiner Antwort an, zehn weitere Fälle von nicht-berichteten OOS-Ergebnissen gefunden zu haben, sowie 23 Fälle mit wiederholten Messungen bei initialem OOS-Befund ohne diese zu bewerten (=testing into compliance).
Die FDA erwartet nun u.a.:

• Eine unabhängige, retrospektive Bewertung aller nicht beachteten OOS-Ergebnisse seit Juni 2016
• Ausdehnung der Untersuchung auf Rohstoffe, IPCs etc., um zu prüfen ob dort ebenfalls OOS Ergebnisse außer Acht gelassen wurden
• Eine Risikobewertung für die Chargen, die trotz OOS Ergebnissen für den US amerikanischen Markt freigegeben worden waren

Fazit

Die FDA bewertet den generellen Umgang mit GMP-relevanten Daten als mangelhaft, stellt also die Integrität dieser Daten in Zweifel. Die FDA rät dringend einen unabhängigen Berater hinzuzuziehen und erwartet eine umfassende Untersuchung über das Ausmaß der Daten-Integritätsmängel, sowie über das dadurch entstandene Risiko. Des Weiteren erwartet die FDA eine Management Strategie, wie ein globaler CAPA Plan zur Beseitigung der systemischen Mängel umgesetzt werden kann.

Einzelheiten finden Sie auch im Warning Letter der FDA an Indoco Remedies Limited.