Warning Letter für systematisches Invalidieren von OOS-Ergebnissen

Warning Letters sind für die betroffenen Firmen stets ärgerlich und zwingen diese oft zu umfangreichen Korrekturen bei den GMP-relevanten Abläufen. Dank des Freedom of Information Act bieten die lange Zeit öffentlich verfügbaren Warning Letters Außenstehenden jedoch eine Fülle von Informationen zu den Sachverhalten, auf die die FDA-Inspektoren besonders achten und zeigen auf, welche Spuren sie bei der Aufdeckung von GMP-Mängeln im Einzelnen verfolgen. Der Warning Letter an Lupin Limited, einer indischen Pharmafirma, ist diesbezüglich besonders informativ.

Die Inspektion fand an zwei unterschiedlichen Produktionsstandorten statt. In beiden Betrieben fanden die Inspektoren Verletzungen der GMP-Regeln beim Umgang mit OOS-Ergebnissen und bei Haltezeiten von Bulkware. Die Mängel werden im Einzelnen wie folgt beschrieben:

Invalidieren von OOS-Resultaten
Bei der Analytik zur Freigabe eines zur Weiterverarbeitung bestimmten Wirkstoffs lag die Gehaltsbestimmung außerhalb der Spezifikation. Anstatt dieses Resultat als OOS-Ergebnis zu deklarieren und eine Ursachenforschung zu initiieren, wurden die Analysen teilweise mit neuen Proben mehrfach wiederholt, letztendlich die "besseren" Werte als Freigabekriterium herangezogen und das ursprüngliche OOS-Resultat als Ausreißer erklärt. Nachdem der Inspektor sich offenbar alle einzelnen Meßwerte angesehen hatte, kam er zu dem Schluß, dass ein solches Invalidieren eines OOS-Ergebnisses und dessen Umdeutung als "Ausreißer" durch dubiose statistische Methoden eine GMP-Verletzung darstellt. Diese Vorgehensweise wurde in den QK-Labors an beiden Standorten praktiziert.

Die Bestimmung der Gleichförmigkeit des Gehalts (content uniformity) von Tabletten lieferte ein OOS-Ergebnis, aufgrund dessen eine Nachforschung im Labor eingeleitet wurde. Nach dieser Untersuchung stand fest, dass die Ursache für dieses OOS nicht im Laborbereich liegen konnte, da dort offenbar korrekt gearbeitet wurde. Dennoch wurde dieses OOS mit dem Hinweis "Laborfehler" annulliert, mit der Begründung, dass ein weiteres Set von Tabletten die Prüfung auf Gleichförmigkeit des Gehalts ja bestanden hätte und somit beim ursprünglichen OOS doch ein Laborfehler vorgelegen haben musste.
Die Einschätzung des Inspektors war in diesem Fall eindeutig: Wenn ein Fehler in der Qualitätskontrolle ausgeschlossen werden kann, dann muss die Ursachenforschung im Produktionsbereich ansetzen. Eine solche indirekte Argumentation zur Beseitigung eines (lästigen) OOS-Resultats ist aus GMP-Sicht unzulässig.

Überschreiten von Haltezeiten bei Bulkware
Die zur Weiterverarbeitung für Tabletten bestimmte Bulkware wurde beträchtlich überschritten, ohne dass hierfür entsprechende Daten aus Stabilitätsstudien vorlagen. Proben des Fertigarzneimittels wurden, wenn überhaupt, nur vereinzelt auf Stabilität gelegt. Die Lagerbedingungen für Bulkware-Proben waren nicht repräsentativ für die Bedingungen, unter denen die Bulkware im Produktionsbereich gelagert wurde. Dies widersprach eindeutig einer SOP zu "Studien für Haltezeiten", die nicht befolgt wurde.
Wegen des Risikos, dass sich die physikalischen Eigenschaften ändern (Feuchtigkeit, Partikelaggregation etc.) und dadurch ein Qualitätsmangel entsteht, stufte der Inspektor die Zwischenlagerung von Bulkware als kritisch ein.
Diese Vorgehensweise wurde ebenfalls an beiden Standorten kritisiert.

Die Praxis OOS-Resultate zu invalidieren ist bei Lupin Limited nicht neu. Der aktuelle Warning Letter erwähnt dies in einem eigenen Abschnitt ("Repeat Observations at Multiple Sites") und zitiert zwei frühere Warning Letters, in denen die gleichen GMP-Verletzungen beschrieben wurden.

Die Einzelheiten finden Sie direkt im FDA Warning Letter an Lupin Limited.