Warning Letter US Hersteller: Probleme im Wasser-System

Ein US amerikanischer Pharma-Hersteller erhielt im November 2019 einen Warning Letter der FDA aufgrund von mikrobiellen Problemen im Wasser-System, Mängeln bei Qualifizierung/Validierung sowie unzureichenden Stabilitätsdaten.

Das Wasser setzt die pharmazeutische Firma für die Herstellung von OTC-Produkten, wie z.B. Kochsalzlösungen zur nasalen Anwendung bei Kindern, ein. Zahlreiche Chargen wurden trotz negativem Trend beim unerwünschten Indikatorkeim Burkholderia cepacia (objectionable mircoorgansism) freigegeben. Einige der Proben des Wassersystems wiesen Keime auf, die zur Bildung eines Biofilms in Wasser-Systemen führen können. Es wurde zwar eine Untersuchung der mikrobiellen Kontamination gestartet, die zur gleichen Zeit laufende Qualifizierung des Wasser-Systems aber dennoch abgeschlossen. Trotz Korrekturmaßnamen wurden in der Vorbehandlung weiterhin geringe Mengen des o.g. Keims gefunden, sowie (durch Überwucherung der Agar-Platten) nicht auszählbare Werte in der Gesamtkeimzahl  (TNTC = too numerous to count). Am Ende der Inspektion setzte der Hersteller die Wasser-Anlage in den Quarantäne-Status und rief alle betroffenen Chargen vom Markt zurück. Darüber hinaus gab der Hersteller an, Schwachpunkte in der Sanitisierung, Fehler in der Probennahme und in der vorbeugenden Wartung ausgemacht zu haben. Der FDA war diese Antwort nicht ausreichend, was zur Ausstellung des Warning Letters führte.

Forderungen der FDA

Aufgrund der identifizierten Mängel fordert die FDA:

• Eine unabhängige Bewertung des Gesamtsystems zur Bearbeitung von Abweichungen, Reklamationen, OOS Ergebnissen,  etc. sowie einen CAPA Plan zur Korrektur dieses Systems.
• Eine unabhängige Bewertung der Abläufe im Labor, inkl. Prüfprozedere, Ausrüstung, Dokumentation, Kompetenz des Laborpersonals, etc.
• Eine unabhängige Bewertung des Wasser-Systems, inkl. Design, Kontrolle und Wartung.
• Einen umfassenden Korrekturplan, zur Sicherstellung des erforderlichen Zustands und Betriebs des Wasser-Systems.
• Einen Validierungsbericht für das Wasser-System.

Auch beim Thema Qualifizierung/Validierung in der Herstellung der OTC-Produkte war die Pharma-Firma durchgefallen. Die FDA mahnt die fehlende "Process Qualification" für alle OTC-Produkte an. Der Hersteller hatte Prozess-Qualifizierungen durchgeführt, allerdings ohne die Festlegung von geeigneten Akzeptanzkriterien. Es wurden auch Cpk-Werte für z.B. das Füllgewicht festgelegt, die Ergebnisse zeigten aber, dass der Prozess nicht reproduzierbar bzw. unter Kontrolle ist. Der Hersteller führte daraufhin an, Validierungspläne zu erstellen und spezifische CPPs (kritische Prozess Parameter) festzulegen. Die FDA hätte in einer Antwort aber schon detaillierte Pläne erwartet und bemängelt dies im Warning Letter.

Auch bei den Stabilitäten wurden Mängel gefunden. So gibt der Hersteller eine Haltbarkeit von zwei Jahren für seine Produkte an, ohne hierfür belegende Daten zu haben. So wurden beispielsweise nicht konforme Werte im Prüfpunkt-Gehalt unter accelerierten Bedingungen gefunden, die Langzeitstudien waren dahingegen noch nicht abgeschlossen.

Die FDA rät, einen unabhängigen Berater zur Behebung der Mängel hinzuzuziehen.

Mehr dazu finden Sie auch direkt im Warning Letter der FDA an den US-Hersteller Unipharma.