Warning Letter wegen mangelhafter Reinigungsvalidierung, Stabilitätsprüfung und Gehaltsbestimmung

Werden verschiedene Wirkstoffsynthesen in einer gemeinsam genutzten Anlage gefahren, ist es ratsam, im Falle einer FDA-Inspektion den eindeutigen Nachweis zu führen, dass durch die verwendeten Reinigungsmaßnahmen eine Kreuzkontamination ausgeschlossen ist. Andernfalls wäre dies ein Grund für einen Warning Letter.

Als die Inspektoren der FDA den Standort des chinesischen Wirkstoffhersteller Sichuan Friendly Pharmaceutical in Augenschein nahmen, fanden sie nicht nur schwerwiegende Mängel bei der Validierung von Reinigungsverfahren der Produktionsausrüstung. Auch die Stabilitätsprüfungen der Wirkstoffchargen entsprachen nicht den cGMP-Standards. Darüber hinaus wurden Bestimmungen des Wirkstoffgehalts durchgeführt, die zu komplett falschen, außerhalb der Spezifikation liegenden Ergebnissen führten. In dem danach veröffentlichten Warning Letter sind folgende Details nachzulesen: 

Reinigung/Reinigungsvalidierung
Es fehlten Studien zur Reinigungsvalidierung, aufgrund derer eine Kreuzkontamination zweifelsfrei ausgeschlossen werden konnte. Zwar wurden Reinigungsläufe durchgeführt, jedoch nur an Teilen der Ausrüstung, nicht an der gesamten Produktionsanlage. Dabei wurde auch versäumt, die mögliche Verschleppung von Lösungsmitteln der Klasse 2 und 3, die bei verschiedenen Synthesen verwendet werden, zu berücksichtigen. Die Prüfung von Restlösemitteln in Zwischen- und Endprodukten fehlte ebenfalls und damit auch der Nachweis, dass die entsprechenden Grenzwerte - vor allem für die potentiell toxischen Klasse 2-Lösemittel (z.B. Chloroform, Cyclohexan, Methanol etc.; siehe Leitlinie ICH Q3C) - nicht überschritten werden. In der Stellungnahme der Firma vermisste die FDA eine Risikobewertung für alle in die USA exportierten Wirkstoff-Chargen hinsichtlich einer Kontamination mit Restlösemitteln.

Stabilitätsprüfung
Es wurden keine Stabilitätsstudien unter Verwendung von stabilitätsanzeigenden Methoden gemäß USP durchgeführt. Prüfungen an Rückstellmustern erfolgten nach den Vorgaben eines anderen Arzneibuchs. Für Produkte, die auf den US-amerikanischen Markt gelangen, sind jedoch die USP-Standards maßgebend, nach denen Verfallsdatum und Retest-Periode ermittelt werden muss. Die Firma wurde daher aufgefordert, das komplette USP-konforme Stabilitätsprogramm unter Einschluss aller Rückstellmuster der in die USA exportierten Wirkstoffchargen nachzuliefern.

Gehaltsbestimmung
Für die Freigabe der Endprodukte (und die nicht USP-konformen Stabilitätstests) verwendete die Qualitätskontrolle ein Excel-Spreadsheet ohne Passwort-Sperre und ohne Schutz für die hinterlegte Formel zur Berechnung des Gehalts. Zudem stellte der Inspektor bei näherer Prüfung fest, dass die Formel fehlerhaft war. Dadurch enthielten zahlreiche Analysenzertifikate falsche Werte. Aufgrund dieser OOS-Resultate des Wirkstoffgehalts hätten die Chargen nicht freigegeben werden dürfen. Bereits während der Inspektion gab der QC-Manager den Fehler in der Berechnungsformel zu. In der Stellungnahme der Firma wurde die mangelhafte Vorgehensweise beim Review der Daten und der Analysenergebnisse nicht adressiert; es wurden auch keine Angaben darüber gemacht, wie künftig die Integrität von Daten gewährleistet wird.

Sichuan Friendly Pharmaceutical wurde von der FDA auf Import Alert gesetzt.

Quelle: FDA Warning Letter an Sichuan Friendly Pharmaceutical.