Warning Letter zu Combination Products 21 CFR 4

Kombinationsprodukte sind seit einigen Jahren in den USA unter 21 CFR 4 geregelt. Im September 2017 hat die FDA einen Warning Letter an einen Hersteller von Kombinationsprodukten ausgestellt. Was hatte die FDA kritisiert?

Kombinationsprodukte sind Produkte, die aus zwei oder mehreren Komponenten bestehen (z. b. Arzneimittel/Medizinprodukt, Biologikum/Medizinprodukt, Arzneimittel/Biologikum, Arzneimittel/Medizinprodukt/Biologikum). Auch gemeinsam verpackte Einzel-Produkte dieser Kombinationen gehören dazu. Die eigenständigen GMP-Regeln (21 CFR 4) für Kombinationsprodukte bilden quasi "eine Brücke" zwischen den zu beachtenden GMP-Regeln für Arzneimittel (21 CFR 210/211) und den GMP-Regeln für Medizinprodukte (21 CFR 820, QSR). Und genauso ist auch der Warning Letter aufgebaut.

Kritisiert wurde die Fertigung eines Adrenalin-Autoinjektors (Pen). Zuerst wurden die Mängel mit Bezug auf das Arzneimittel aufgeführt. Genannt wurden Mängel hinsichtlich 21 CFR 211.192 zur Fehleruntersuchung von Komponenten. Interessanterweise wurde in einer Fußnote auch darauf hingewiesen, dass auch 21 CFR 820.100 (CAPA) beachtet werden soll. Ebenfalls kritisiert wurde das "Complaint Handling"  (21 CFR 211.198), auch hier wieder mit Hinweis auf 21 CFR 820.100 in einer Fußnote. Angesprochen wurde u.a., dass die Klassifizierung von Mängeln nicht auf das Risiko für den Patienten abgestimmt ist. Weiterhin kritisierte die FDA, dass die Trendauswertung von Mängeln weder wissenschaftlich noch statistisch abgesichert war. Selbst das Antwortschreiben der Firma, in dem sie der FDA zusicherte, statistische Analysen innerhalb der Chargen zu machen, wurde kritisiert. Die FDA vermisste die Bewertung von inter-batch-Variabilitäten. Nur die intra-batch-Variabilitäten zu beachten, reichte ihr nicht aus.

Auf das Medizinprodukt des Kombinationsproduktes bezogen zitiert die FDA Mängel zu 21 CFR 820.100 (CAPA) und verweist in einer Fußnote konsequenterweise auch auf 21 CFR 211.198, der zu betrachten ist - also genau umgekehrt wie oben. Kritisiert wurde u.a., dass die Gründe für fehlerhafte Teile nicht ermittelt wurden, sondern nur die Gesamtzahl an fehlerhaften Teilen. Weiterhin wurde die Berechnung von Prozessfähigkeits-Indices kritisiert. Die Berechnung erfolgte an Daten von Endprodukten, allerdings wurden vorher fehlerhafte Teile aussortiert, die dann nicht in die Berechnung der Daten eingingen. Die FDA sieht Probleme, mit dieser Methodik wiederauftretende Fehler entdecken zu können. Ferner kritisierte die FDA, dass das Trending von Mängeln nicht statistisch abgesichert war. Sie verlangte hier eine statistische Analyse, um die Definition für einen Trend zu begründen. Weiterhin kritisiert wurden Mängel hinsichtlich Design Controls ( 21 CFR 820.30). Die Firma konnte, obwohl sie mit statistischen Probenahmeplänen nach ANO /ASQ Z 1.4-2013 arbeitet, nicht zeigen, dass das Design-Ergebnis dem Design-Input entspricht. Ebenfalls von der FDA angesprochen wurde die fehlende Designvalidierung, insbesondere auch die fehlende Risikoanalyse dazu. Es existierte zwar eine Risikoanalyse, die war aber seit 2009 unverändert... Die fehlende Designvalidierung ist in diesem Fall besonders tragisch, da es durch Fehlfunktionen des Pens auch zu Todesfällen kam. Die Mängel traten zum wiederholten Male auf und wurden schon in einer vorhergehenden Inspektion erkannt.

Als Fazit sah die FDA generell eine unzureichende "Oversight" und Kontrolle der Fertigung. Sie verlangte eine schnelle Korrektur der Fehler und drohte das Zurückhalten von Zulassungen an, in denen die Firma genannt ist. Innerhalb 5 Tagen nach Zustellung des Warning Letters sollte die Firma ein Treffen mit der FDA terminieren, und innerhalb von 15 Tagen sollte sie der FDA mitteilen, welche Maßnahmen die Firma seit der Inspektion getroffen hat, um diese Fehler abzustellen und ihr Wiederauftreten zu verhindern.

Auf der FDA-Homepage ist der gesamte Warning Letter an Meridian Medical Technologies einsehbar.