Warning Letter zu Defiziten in der aseptischen Herstellung - Teil 2: Media Fill

Am 9. Juni 2020 erteilte die FDA der japanischen Firma Takeda Pharmaceutical Company Limited einen Warning Letter basierend auf einer Inspektion im November 2019. U.a. gab es Probleme mit dem Media Fill, mit unzureichendem "Aseptischen Verhalten" und unzureichenden Kontrollen von im aseptischen Bereich verwendeten Materialien. Teil 2 der News befasst sich mit den Abweichungen beim Media Fill. Warning Letter der FDA referenzieren immer auf entsprechende Kapitel des 21 CFR Part 211.

Your firm failed to follow appropriate written procedures that are designed to prevent microbiological contamination of drug products purporting to be sterile, and that include validation of all aseptic and sterilization processes (21 CFR 211.113(b)).

Welche Mängel wurden vom Inspektor beim Media Fill festgestellt?

• Integre Einheiten wurden aus dem Media Fill Lauf entfernt und nicht bebrütet. Die Firma gab an die Fläschchen für einen analytischen Routinetest zu entfernen. Dieser Test hätte aus Sicht der FDA aber auch nach der Inkubation durchgeführt werden können
• Der Media Fill berücksichtigte nicht ausreichend die Risiken der kommerziellen Produktion. In diesem Fall wurde ein manueller aseptischer Materialtransfer nicht simuliert.
• Bei mehreren Mitarbeitern wurden keine Tätigkeiten simuliert, für die sie in der Produktion verantwortlich waren 

Was war die Antwort der Firma und warum war diese Antwort aus Sicht der FDA unzureichend?

Bezüglich der Entfernung integrer Fläschchen erklärte das Unternehmen, vor der Entfernung der Fläschchen keine kritischen Eingriffe durchzuführen. Aus Sicht der FDA ist das nicht akzeptabel weil eine solche Vorgehensweise die Empfindlichkeit des Media Fills zur Erkennung von Kontaminationsgefahren untergräbt.
Weiterhin erklärte die Firma, Ihre Media Fill-Verfahren zu überarbeiten und neue Media Fills durchzuführen. Auch das genügte der FDA nicht. Wie  üblich erwartete die FDA auch eine zusätzliche retrospektive Betrachtung und Bewertung der beschriebenen Abweichungen in Hinblick auf deren Einfluss auf die Produktsterilität bei den in der Vergangenheit hergestellten Produktchargen. 

Neben den direkten Mängeln bei Media Fills wurde die Thematik Media Fill auch in einem anderen Zusammenhang erwähnt. Referenziert wurde auf:

Your firm failed to establish adequate written responsibilities and procedures applicable to the quality control unit and to follow such written procedures (21 CFR 211.22(d)).

Nach einem umfassenden Stillstand wurden seitens der QU (Quality Unit) die Wiederaufnahme der aseptischen Aktivitäten erlaubt, ohne geeignete Maßnahmen festzulegen. Die Firma verstieß gegen ihre eigene Verfahrensanweisung die in diesem Fall einen Media Fill vorsah.

In der Antwort verpflichtete sich das Unternehmen zur Durchführung eines Media Fills für die Linie. Das Unternehmen erklärte ebenfalls seine Qualitätssysteme zu verbessern damit sichergestellt sei, dass auf jeden Fall ein Media Fill nach einem Shutdown durchgeführt wird. Allerdings war das Unternehmen auch der Meinung, dass der fehlende Media Fill nach dem Shutdown keine negativen  Auswirkungen auf die Produktsicherheit hätte. Die Wiederaufnahme der Produktion setze voraus, dass vor der Produktfreigabe entsprechende Umgebungsmonitoring-Daten  vorliegen.

Dies Aussagen waren für die FDA unzureichend da es versäumt wurde, die Auswirkungen des Shutdowns auf die Sterilität der Produkte ausreichend zu bewerten. Umgebungsmonitoring-Daten reichen hierzu nicht aus! Daraus folgte, dass die FDA jetzt eine umfassende Bewertung erwartet mit dem Ziel, die Funktionsfähigkeit der Qualitätseinheit sicherzustellen. Verlangt wurde folgendes:

• Eine Feststellung, ob die angewandten Verfahren robust und angemessen sind
• Vorkehrungen für eine QA-Oversight während des gesamten Betriebs
• Eine vollständige und abschließende Überprüfung jeder Charge(ninformation) vor der finalen Freigabeentscheidung
• Eine Beaufsichtigung und Genehmigung aller Untersuchungen
• Eine Beschreibung, wie das Top-Management die Qualitätssicherung und den zuverlässigen Betrieb unterstützt
• Einer Risikobetrachtung alle vertriebenen Produkte, welche unter den nicht akzeptablen aseptischen Produktionsbedingungen hergestellt wurden 
  

Quelle: Warning Letter am Takeda Pharmaceutical Company Limited vom 9.6.2020