Warning Letters im Fiskaljahr 2014: "Compounding Pharmacies" im Fadenkreuz der FDA

Überraschender Befund bei der Analyse der Warning Letters des Fiskaljahrs 2014: An der Spitze der zitierten Mängel steht wieder der Paragraph 211.113 "Control of microbiological contamination" - der Abschnitt aus dem Code of Federal Regulations (CFR), der auf der Rankingliste der häufigsten GMP-Verletzungen im vorletzten Fiskaljahr nicht unter den Top Ten zu finden war. Zwar tauchte dieser Paragraph als zweit- bzw. dritthäufigstes Zitat in den Warning Letters der Fiskaljahre 2011 und 2012 auf, der genauere Blick auf die Addressaten der insgesamt 33 Warning Letters des FY 2014 zeigt jedoch, dass - anders als bei den Warning Letters der zurückliegenden Jahre - weit über die Hälfte davon an sog. "compounding facilities" bzw. "compounding pharmacies" gerichtet waren. Die "compounder" sind Einrichtungen, die patientenindividuelle Zubereitungen nach einem vom Arzt ausgestellten Rezept herstellen. Meistens sind dies größere Apotheken oder aus Apotheken hervorgegangene Betriebsstätten und stellen u.a. auch sterile Arzneiformen her. Nachdem in jüngster Vergangenheit aufgrund gravierender Mängel im Bereich der sterilen Fertigung dieser Betriebe zahlreiche Patienten geschädigt wurden (z.T. mit Todesfolge; siehe unsereNews vom 2. Februar 2015: "Schwerwiegende GMP-Verstöße - mögliche Gefängnisstrafen für 14 Angestellte des New England Compounding Center"), stehen die "compounding pharmacies" im Fokus des FDA-Inspektionsprogramms. Waren es im FY 2013 noch 5 von insgesamt 42 Warning Letters (12%), die an "compounder" versendet wurden, stieg die Anzahl der Warning Letters im FY 2014 auf 20 von insgesamt 33 (61%).

Die GMP-Verstöße in diesen Einrichtungen sind praktisch überall die gleichen: neben der unzureichenden Kontrolle mikrobiologischer Kontamination (211.113) wurden stets auch Mängel in Design und Konstruktion der Betriebsräume gefunden, d.h. die Vorschriften aus 211.42 "Design and Construction Features" wurden missachtet. Der Zusammenhang ist einleuchtend, denn in Räumlichkeiten, die in keinster Weise den Anforderungen an eine moderne, GMP-gerechte Sterilfertigung entsprechen, ist eine adäquate Kontrolle der Verkeimung schwer zu realisieren. So ist es auch nicht verwunderlich, dass mangelhaftes Verhalten des Personals während der Produktion (211.28 "Personnel responsibilities") in fast allen Warning Letters als massive Kritik in den Warning Letters an die "compounder" auftaucht. Fast genauso häufig bemängelten die FDA-Investigatoren auch die ungenügende Durchführung von Stabilitätsprüfungen oder die Abwesenheit eines Stabilitätsprüfprogramms.

Die Hitliste der Top Five, in denen die fünf am häufigsten zitierten GMP-Verstöße aufgeführt sind, sieht nun (unter Einbeziehung der WLs an die "compounding facilities") folgendermaßen aus:

1. 211.113 "Control of microbiological contamination"
2. 211.42 "Design and construction features"
3. 211.28 "Personnel responsibilities"; 211.166 "Stability Testing"
4. 211.167 "Special testing requirements"
5. 211.165 "Testing and realease for distribution"

Berücksichtigt man die Warning Letters an diese speziellen US-amerikanischen Einrichtungen zur Herstellung patientenspezifischer Arzneimittel nicht, ergibt sich eine völlig andere Statistik (auf der Basis von nur 13 Warning Letters) und man erhält eine Rankingliste, die nur aus 4 Positionen besteht (die unter Position 4 angegebenen CRF-Paragraphen wurden jeweils nur einmal zitiert).

1. 211.25 "Personnel qualifications";
    211.68 "Automatic, mechanical, and electronic equipment";
    211.100 "Written procedures, deviations";
    211.113 "Control of microbiological contamination";
    211.160: "General requirements" (Laboratory Controls);
    211.192 "Production record review"
2. 211.42 "Design and construction features";
    211.84 "Testing and approval or rejection of components, drug product containers, and closures";
    211.166 "Stability Testing"
3. 211.56 "Sanitation";
    211.67 "Equipment cleaning and maintenance";
    211.94 "Drug product containers and closures"; 
    211.110 "Sampling and testing of in-process materials and drug products";
    211.125 "Labeling issuance";
    211.180 "General requirements" (Records and Reports); 
    211.188 "Batch production and control records"
4. 211.22 "Responsibilities of quality control unit";
    211.28 "Personnel responsibilities";
    211.87 "Retesting of approved components, drug product containers, and closures";
    211.111 "Time limitations on production";
    211.137 "Expiration dating";
    211.142 "Warehousing procedures"; 
    211.170 "Reserve samples";
    211.182 "Equipment cleaning and use log";
    211.194 "Laboratory records";
    211.198 "Complaint files".

Die Themen "mikrobiologische Kontrolle" und "Design/Konstruktion der Betriebsräume" werden zwar immer noch häufig zitiert, erscheinen jedoch zusammen mit Zitaten zu etlichen anderen CFR-Paragraphen. Unter den Firmen, an die diese Warning Letters addressiert sind, befinden sich sechs Hersteller parenteraler Arzneimittel; die anderen fertigen feste und flüssige Darreichungsformen (teilweise auch OTCs). Die Firmen haben ihren Sitz in folgenden Ländern: USA (5), Indien (4), China (1), Mexiko (1), Australien (1) und Deutschland (1).

Die Analysen der Warning Letters zeigen deutlich den risikoorientierten Ansatz, den die FDA ihren Inspektionen zugrunde legt. Firmen, die eine Sterilproduktion betreiben, haben nach diesem Ansatz oberste Priorität und dies gilt erst recht für solche Einrichtungen wie "compounding pharmacies", die für diese Art der Herstellung in Bezug auf gut geschultes Personal und Räumlichkeiten nur mangelhaft ausgestattet sind.