Warten auf ICH Q3D (Step 4): Revision und Inkraftsetzung nationaler Regelwerke verzögert sich!

Seit nunmehr 3 Jahren ist die Prüfung auf metallische Verunreinigungen Gegenstand der Harmonisierungsbemühungen der ICH. Dieses Gremium ist verantwortlich für die Erstellung von Leitlinien für die Pharma- und Wirkstoffindustrie, die in ihrer finalisierten Form in den drei Wirtschaftsräumen Europa, USA und Japan zur Anwendung kommen. Die Veröffentlichung einer finalen Leitlinie erfolgt in einem 4-stufigen Prozess; im fünften und letzten Schritt wird das Dokument von den drei Partnern in den jeweiligen Leitlinien-Fundus aufgenommen, d.h. "adoptiert".

Ende 2011 wurde der Entwurf einer ICH Q3D-Leitlinie als pre-Step 2-Dokument fertiggestellt, der erstmals die Bestimmungen zur Prüfung auf metallische Verunreinigungen in Arzneimitteln und Wirkstoffen enthielt. Ende Jui 2013 erschien dann die Draft Consensus Guideline "Guideline for Elemental Impurities" (Step 2b-Dokument) und war ein halbes Jahr zur Kommentierung freigegeben. Nach Sichtung der Kommentare sollte die entsprechende Anpassung des Inhalts der Guideline und deren Veröffentlichung im Juni 2014 erfolgen. So zumindest sah es der Arbeitsplan der ICH-Expert Working Group nach der Agenda des ICH-Meetings am 31. Mai - 5. Juni in Minneapolis vor. Dort heißt es "Step 4 of the ICH Q3D Guideline is expected in June 2014". Falls dieser Termin nicht eingehalten werden kann, ist mit der Verabschiedung der finalisierten Guideline erst im Herbst diesen Jahres zu rechnen.
Die Verzögerung in der Genehmigung und Veröffentlichung der ICH Q3D-Leitlinie (Step 4) hat ebenfalls Konsequenzen für die Revision einiger wichtiger nationaler Regelwerke der drei ICH-Regionen. 

• Die "Guideline on the Specification Limits for Residues of Metal Catalysts or Metal Reagents" der EMA aus dem Jahr 2008 enthält Vorgaben für die Prüfung auf Verunreinigungen durch 14 Metalle in unterschiedlichen Darreichungsformen sowie ein Klassifizierungsschema für diese Metalle. Der Geltungsumfang dieser Guideline umfasst neu entwickelte sowie bereits zugelassene Arzneimittel. Für Letztere wurde eine Übergangsfrist von 5 Jahren eingeräumt, die am 1. September 2013 ablief. Da zu diesem Zeitpunkt die Veröffentlichungstermin der ICH Q3D-Draft Consensus Guideline noch nicht abzusehen war, wurde der Gültigkeitstermin der EMA-Guideline für die "Alt-Arzneimittel" ausgesetzt; sie gilt also bis zum Erscheinen von ICH Q3D (Step 4) nach wie vor nur für Arzneimittel vor der Zulassung.
  
• Das Kapitel 5.20 "Metal Catalysts or Metal Reagents Residues" des Europäischen Arzneibuchs enthält die kompletten Bestimmungen der EMA-Guideline und wird von der Monographie 2034 referenziert. Durch diesen Querverweis in einer allgemeinen Monographie wird jedoch das Kapitel 5.20 verbindlich und da das Implementierungsdatum der Monographie 2034 der 1. April 2014 war, wäre von diesem Datum an Kapitel 5.20 (und damit die Bestimmungen der EMA-Guideline) gültig gewesen. Die Arzneibuchkommission fand den Ausweg aus diesem Dilemma, indem sie die Veröffentlichung des Ph. Eur. Supplement 8.1, das die Monographie 2034 mit dem Querverweis auf Kap. 5.20 enthält, aussetzte. Diese Vorgehensweise wurde in einer Pressemitteilung des EDQM vom 29. August 2013 begründet (siehe auch unsere News vom 23. September 2013).
  
• Die allgemeinen Kapitel der USP <232> Elemental Impurities - Limits und <233> Elemental Impurities - Procedures wurden in ihrer revidierten Form am 1. März 2014 im Pharmacopoeial Forum 40(2) mit einer Kommentierungsfrist von 90 Tagen veröffentlicht. Die USP hat einen detaillierten Fahrplan für die einzelnen Revisionsschritte der Kapitel <232> und <233> veröffentlicht. Dieser "USP Revision and Implementation Plan" sieht vor, dass ab 1. Dezember 2015 die beiden Kapitel auf die Arzneibuch-Monographien anwendbar sind; dies ist gleichzeitig das Gültigkeitsdatum der "General Notices section 5.60.30", das diese Kapitel inkraftsetzt. Über nähere Einzelheiten des Revisionsprozedere informiert ein Frage-Antwort-Dokument.

Für die pharmazeutische Industrie ist die gegenwärtige Situation unbefriedigend, da nicht klar ist, inwieweit die erwartete finale ICH Q3D-Leitlinie von dem im letzten Jahr veröffentlichten Entwurf (Step 2) abweicht und eine langfristige Vorbereitung (Investitionen in Technik und Ressourcen) schwierig ist. Unklarheiten bestehen insbesondere in Bezug auf großvolumige Parenteralia (large volume parenterals) und die Einbeziehung der bereits vermarkteten Arzneimittel. Ein weiterer problematischer Punkt sind die unterschiedlichen Standards zwischen den ICH- und nicht-ICH-Regionen, die dann zum Tragen kommen, wenn die finale ICH Q3D verbindlich sein wird. Wie die globalisierte Pharmaindustrie und die Überwachungs- bzw. Zulassungsbehörden damit umgehen sollen, ist momentan noch nicht abzusehen.