Warum änderte die FDA ihre Prozessvalidierungsguideline?

Am 19./20. Mai 2011 fand die 4. Europäische GMP-Konferenz in Heidelberg statt. Eine der im Rahmen der Konferenz stattfindenden Sessions behandelte auch das Thema Prozessvalidierung. Die Mitautorin der neuen FDA Guidance on Process Validation, Grace McNally, eröffnete die Session mit einem Vortrag zur neuen Guidance. Nachfolgend eine Zusammenfassung Ihres Vortrags. Der Schwerpunkt lag dabei auf den Rationalen für die Revision der alten Guideline aus dem Jahre 1987.

Die Revision basiert auf den Erfahrungen, die die FDA mit dem Thema Prozessvalidierung seit 1987 gesammelt hat. Die FDA kam zur Erkenntnis, dass Arzneimittel mit schlechter Qualität auf dem Markt waren, obwohl sie mit "validierten" Prozessen gefertigt wurden. Es kam zu Rückrufen und Beanstandungen aufgrund mangelnden Prozessverständnisses und mangelnder Prozesssteuerung/-kontrolle. Die Revision mündet nun in einen Life Cycle Approach (s. Abb. 1), der rational und wissenschaftlich ist und die Steuerung und Sicherung der Qualität verbessern kann, so McNally.

Abbildung 1: Validation Life Cycle Approach 

Das Zeigen von Prozesskenntniss und -verständnis nimmt nun einen hohen Stellenwert ein. Die häufig gestellte Frage bzgl. neuer FDA-Regelungen: "Wissen das auch die Field-Investigators vor Ort" nahm Grace McNally vorweg, in dem sie die bisherigen Trainings zur neuen Guidance zeigte und das Training als Voraussetzung zur Level III Pharmaceutical Inspectorate certification vorstellte. Ein weiteres Training der FDA-Investigators ist für Juli 2011 geplant.

Sehr klar zeigte Grace McNally, dass die "Key GMPs" zur Prozessvalidierung schon sehr lange bestehen. Insbesondere die als "neu" empfundene, starke Betonung auf Statistik in der aktuellen Guidance entkräftete sie mit zwei Zitaten zu 211.110 (b) und dessen Präambel sowie zu 211.165 (d). Schon dort finden sich Forderungen zu statistischen Vorgaben. Sie zitierte auch einen Artikel aus dem Jahre 1966, der ebenfalls schon die Anwendung von statistischen Methoden in der Entwicklung empfahl. Ausdrücklich erwähnte Grace McNally auch, dass die Process Validation Guidance nicht spezifisch auf Sterilitäts- und Reinigungsprozesse anwendbar ist.

Der neue Ansatz des Life Cycle Approach soll zu relativ stabilen Prozess in der Stufe 3 ("kontinuierliche Prozessverifikation) führen. Das bedingt allerdings einen höheren Aufwand in der Entwicklungsphase, so McNally (s. Abbildung 2).

 Abbildung 2:  Alter vs. neuer Validierungsansatz 

Für Altprodukte sieht sie "den Einstieg" in den Life Cycle mit der Stufe 3, ggf. unter Einbindung von Entwicklungsdaten und der bisherigen Herstellungserfahrung. Dies kann dann zu Prozessverbesserungen führen. Grace McNally wies ausdrücklich darauf hin, dass die neue Guidance Begriffe wie Prospective, Retrospective und Concurrent Validation, IQ/OQ, Tech Transfer, Critical Quality Attribute, Critical Process Parameter and Worst Case nicht  enthält. Sie beendete Ihren Vortrag mit 3 Fragen, die im Rahmen einer Prozessvalidierung zu beantworten sind (s. Abbildung 3)

Fazit: Der FDA ist es ernst mit der Umsetzung des neuen Prozessvalidierungsansatzes. Sie führt nur fort, was eigentlich schon immer im Code of Federal Regulation gefordert wurde, aber in der Vergangenheit nicht (immer) konsequent hinterfragt wurde: Das zeigen von Prozesskenntnis und -verständnis auf Basis wissenschaftlicher Rationalen. Inbesondere für Altprodukte könnte die Anwendung des neuen Ansatzes eine Herausforderung werden.  

Autor:
Sven Pommeranz
CONCEPT HEIDELBERG