Was ändert sich mit der neuen GMP-Richtlinie?

In unserer News vom Oktober 2015 "Neue EU GMP-Vorgaben für klinische Prüfmuster" hatten wir darüber berichtet, dass die aktuelle GMP-Richtlinie 2003\94 \EG zurückgezogen werden und durch die neue Richtlinie 2017\1572 ersetzt wird. Wie sieht es aber mit der Konsistenz der Inhalte zwischen alter und neuer GMP-Richtlinie aus? Was sind die Unterschiede zwischen beiden GMP-Richtlinien? Was ändert sich, was bleibt gleich?

Generell wurde die neue Richtlinie mit acht Seiten etwas umfangreicher als die noch aktuell gültige mit fünf Seiten. Wobei eine Seite der neuen Richtlinie schon alleine die Entsprechungstabelle zwischen alter und neuer Richtlinie einnimmt.

Ein Blick in die Erwägungsgründe der neuen GMP-Richtlinie hilft bei der Frage zu Änderungen im Überblick weiter:

Der grundsätzliche Grund der Änderung war, dass die klinischen Prüfpräparate herausgenommen wurden, da diese zukünftig unabhängig von der GMP-Richtlinie reguliert werden.

Eine Aktualisierung von diverse Definitionen - konkret wird das pharmazeutische Qualitätssystem genannt - wird angemahnt.

Technische Vereinbarungen bzgl. den wechselseitigen GMP-Pflichten eines Herstellers und eines Zulassungsinhabers (sofern das unterschiedliche Rechtsträger sind) werden angemahnt.

Um Patienten nicht durch Qualitätsmängel zu gefährden, wird nun auch das Management von Qualitätsrisiken zusätzlich gefordert.

Besondere Berücksichtigung finden nun auch Arzneimittel für neuartige Therapien, die in eigenen Leitlinien reguliert sind. Wobei auch GMP-Grundsätze und Leitlinien der Fertigarzneimittel risikobasiert entsprechen den spezifischen Produktmerkmalen der Arzneimittel für neue Therapien berücksichtigt werden sollen. 

Soviel zu den Erwägungsgründen.  Nun zu den einzelnen Artikeln selbst.

Der Geltungsbereich, im Artikel 1 neuerdings als Gegenstand bezeichnet, schließt nun auch die Einfuhr ein.

Die Definitionen (Artikel 2)  zu Arzneimitteln, Prüfpräparaten, der sachkundigen Person, Verblindung und Entblindung wurden gestrichen, die Definitionen zu Hersteller und der guten Herstellungspraxis marginal geändert. Aus pharmazeutischer Qualitätssicherung wurde pharmazeutisches Qualitätssystem mit ebenfalls marginalen, überwiegend textlichen Anpassungen (u.a. Streichung des Bezugs zu Prüfpräparaten) .

Im Artikel 3 zu Inspektionen ist neu aufgenommen worden, dass die Mitgliedsstaaten in ihren Inspektionsstellen ein "fachgerecht konzipiertes Qualitätssystem einführen, das befolgt und bei Bedarf auch aktualisiert wird.

In den Artikeln 4 (Übereinstimmung mit der guten Herstellungspraxis) und 5 (Übereinstimmung mit der Zulassung)  wurden die Texte so umformuliert, dass die Verpflichtungen des Herstellers und Importeurs nun über die Mitgliedsstaaten erfolgt. So stellen nun z. B. die Mitgliedsstaaten sicher, dass GMP angewendet wird. 

Der Artikel 6 (ursprünglich Qualitätssicherungssystem genannt) wurde in Pharmazeutisches Qualitätssystem umbenannt und marginal sprachlich aktualisiert (z. B. Geschäftsleitung statt Geschäftsführung)

Beim Artikel 7 zum Personal wurde hinsichtlich der Verfügbarkeit von sachkundigem und angemessen qualifiziertem Personal  Einfuhrvorgänge mit aufgenommen. Der Bezug zu den klinischen Prüfmustern wurde gestrichen. Die restlichen Texte wurden ohne gravierende inhaltliche Anpassungen modifiziert.

Der Artikel 8 zu Räumlichkeiten und Ausrüstung wurde sprachlich überarbeitet und auf Einfuhrvorgänge ausgedehnt.

Im Artikel 9 (Dokumentation) wurden ebenfalls die Bezüge zu klinischen Prüfpräparaten entfernt und neu aufgenommen, dass das Dokumentationssystem auch die Qualität und Integrität der Daten sicherstellen muss. Neu ist auch die Forderung nach dem unbefugten Zugriff von elektronisch gespeicherten Daten. Die restlichen Änderungen sind sprachlicher Natur.

Auch im Artikel 10 (Herstellung) wurden konsequenterweise die Bezüge zu den klinischen Prüfpräparaten entfernt. Des weiteren wurde der Artikel sprachlich angepasst. Auffällig ist, dass die Forderung nach der Revalidierung von kritischen Phasen eines Herstellungsprozesses weiterhin enthalten ist.

Der Artikel zu Forderungen an die Qualitätskontrolle wurden ebenso bzgl. den Hinweisen zu klinischen Prüfpräparaten bereinigt und insgesamt sprachlich aktualisiert. Nur die Forderung, dass Proben, neben den bisher schon genannten Rückstellmustern, nun auch den zuständigen Behörden zur Verfügung gehalten werden, ist neu.

Neben sprachlichen Anpassungen im Artikel 12 (Auftragsherstellung) wurden - neu - noch Einfuhrvorgänge mit aufgenommen.

Im Artikel 13 (Beanstandungen und Produktrückruf) wurden wieder die Bezüge zu klinischen Prüfmustern (z. B. Entblindung)  entfernt. Neu aufgenommen wurde die Passage, dass ggf. der Zulassungsinhaber über jeden Mangel, der möglicherweise zu einem Rückruf oder einer ungewöhnlichen Einschränkung der Versorgung (ebenfalls ein neuer Begriff) führt, zu unterrichten ist.

Im Artikel 14 zu Selbstinspektionen wurde lediglich neu mit aufgenommen, dass neben eventuell notwendigen Korrekturmaßnahmen noch und/oder Vorbeugemaßnahmen zu machen sind. Wie die anderen Artikel wurde der gesamte Artikel 14 sprachlich überarbeitet.

Die folgenden Artikel behandeln Verfahrensabläufe mit der Richtlinie selbst (Aufhebung der alten Richtlinie und Umsetzung). Auf der letzten Seite findet sich eine Entsprechungstabelle zwischen alter und neuer Richtlinie (keine Unterschiede in der Artikelzuweisung) sowie zur delegierten Verordnung über GMP für klinische Prüfmuster.

Eine Gegenüberstellung der alten, derzeit noch gültigen GMP-Richtlinie und der neuen GMP-Richtlinie finden Sie im Download-Bereich des GMP-Forums (Login notwendig).

Fazit: Die neue GMP-Richtlinie steht in der Tradition ihrer Vorgänger. Die Änderungen zur aktuell noch gültigen GMP-Richtlinien sind nicht sehr umfangreich. Neben dem generellen Entfernen von Bezügen zu klinischen Prüfpräparaten und der Einbindung von Einfuhrvorgängen überrascht die Beibehaltung einer regelmäßigen  Revalidierung kritischer Herstellungsvorgänge. Genau das hat der Annex 15 mit seiner Ongoing Process Verification eigentlich abgeschafft. Viele weitere "neuen" Vorgaben sind lediglich eine Anpassung an den Stand der Technik, wie z. B. die Einbindung von Risikomanagement und Vertragsforderungen zwischen Hersteller und Zulassungsinhaber sofern die nicht identisch sind bzgl. GMP. Die Anpassungen an den Stand der Technik gilt auch für den neu eingeführten  Bezug zur Datenintegrität und die Sicherung gegen unbefugten Zugriff auf elektronischen Daten im Artikel zu Dokumentation, wie auch die ggf. notwendige Informationspflicht bei einem möglichen Rückruf gegenüber dem Zulassungsinhaber und die Einbindung von Vorbeugemaßnahmen bei Selbstinspektionen.