Was erwartet die FDA heutzutage bei einer Reinigungsvalidierung?

Vorgaben der FDA zum Thema Reinigungsvalidierung sind mittlerweile relativ alt. Ein "GUIDE TO INSPECTIONS VALIDATION OF CLEANING PROCESSES" stammt noch aus den frühen 90iger Jahren. Insofern zeigen aktuelle Warning Letter das "current thinking" der FDA.

Beispielhaft sei hier ein aktueller Warning Letter von Anicare genannt. Was wurde kritisiert?

In Bezug auf 21 CFR 211.67 (b) kritisiert die FDA, dass im Reinigungsvalidierungs-Bericht bestätigt wurde, dass die Akzeptanzkritierien für die Rückstände erreicht wurden, obwohl es Werte gab, die das Limit überschritten. Zusätzlich wurde auch in der Routineproduktion eine Limitüberschreitung gefunden, die nicht untersucht wurde. Die Limitüberschreitung wurde von der FDA  als kritisch hinsichtlich Kreuzkontamination für den entsprechenden Tank identifiziert.

Anicare antworte dann, dass sie ein neues Reinigungsprozedere validieren werden.

Diese einfache Antwort war der FDA zu wenig. Die FDA erwartet eine breitere Betrachtung auch hinsichtlich anderer Reinigungsvalidierungen und einen Zeitplan, bis wann die Reinigungsvalidierung(en) abgeschlossen sein soll(en). Sie fordert explizit

• einen Plan, der zeigt wie die Reinigungsprozesse, -praktiken und -validierungsstudienergebnisse für jedes "multipurpose"- Herstellungsgerät ausgewertet werden.
• eine wissenschaftliche Rationale zur Reinigungsvalidierungsstrategie, die zeigt, dass die Reinigungsprozesse effektiv sind.
• Eine Zusammenfassung über die Aktualisierung  des Reinigungsvalidierungsplans mit mindestens den Worst Case-Szenarien zu: 
  - Bewertung der Arzneimittel mit der höchsten Toxizität,
  - Bewertung von Arzneimitteln hinsichtlich der schlechtesten Löslichkeit in den Reinigungsagenzien,
  - Bewertung von Charakteristika der Arnzeimittel, die schwierig zu reinigen sind,
  - Swab-Probenahmestellen der Orte, die am schwierigsten zu reinigen sind.

Weiterhin verlangt die FDA noch eine Übersicht der aktualisierten SOPs, die sicherstellen, dass ein angemessenes Programm  zur Verifizierung und Validierung von Reinigungsprozessen für neue Produkte, Prozesse und Ausrüstung  vorhanden ist.

Retrospektiv soll der FDA ferner eine Risikobewertung über die Arzneimittel, die vom unzureichenden Reinigungsprogramm betroffen sind und  die noch innerhalb des Verfalldatums im US Markt sind,  zur Verfügung gestellt werden.

Unabhängig von den Defiziten in der Reinigungsvalidierung wurde auch eine unzureichende Prozessvalidierung hinsichtlich Homogenität innerhalb einer Charge kritisiert. Die FDA verlangt als Korrekturmaßnahme ein datenbezogenes, wissenschaftlich begründetes Validierungsprogramm, das die Quellen der Variabilitäten identifiziert und auch deren Kontrolle/Steuerung zeigt. Das betrifft sowohl Herstellungs- wie auch Verpackungsprozesse. Das umfasst das Zeigen der Geeignetheit der Ausrüstung, der gleichbleibenden Qualität der Ausgangsstoffe und der Bestimmung von Fähigkeiten und der Zuverlässigkeit jedes einzelnen Herstellungsschrittes.

Sie finden den kompletten Warning Letter auf der FDA Website.