Was ist ein Kombinationsprodukt?

Die US-amerikanische Food and Drug Administration, FDA, hat die finale Leitlinie für Pharmakovigilanzverpflichtungen bei Kombinationsprodukten veröffentlicht. Die Leitlinie stellt klar, was ein Kombinationsprodukt ist und wie Antragsteller die Verpflichtungen zur Sicherheitsberichterstattung (Postmarketing Safety Reporting Requirements, PMSR) erfüllen können.

Die FDA sagt, dass die einzelnen PMSR-Vorschriften für Arzneimittel, Medizinprodukte und biologische Produkte zwar viele Ähnlichkeiten aufweisen, aber jede Vorschrift unterschiedliche Anforderungen an die Vigilanz-Berichterstattung festlegt - einschließlich Standards und Zeitrahmen. Daher wird in diesem neuen Leitfaden erläutert, welche Kombinationsprodukte von den PMSR-Anforderungen betroffen sind, wie Berichte vorgelegt werden, wie die Anforderungen an die Dokumentation erfüllt werden und wie Doppelarbeit bei der Übermittlung von Sicherheitsinformationen an die Behörde vermieden werden kann.

Was ist ein Kombinationsprodukt?

Laut der FDA ist ein Kombinationsprodukt ein Produkt, das aus einer beliebigen Kombination eines Arzneimittels, eines Medizinprodukts und eines biologischen Produkts besteht. Jedes Arzneimittel, jedes Medizinprodukt und jedes biologische Produkt, das in einem Kombinationsprodukt enthalten ist, wird als "Bestandteil" des Kombinationsprodukts bezeichnet.

Ein Kombinationsprodukt beinhaltet die folgenden Produktgruppen:

• "Single-entity"-Kombinationsprodukte. Diese Produkte bestehen aus zwei oder mehr Komponenten, d.h. aus Arzneimitteln/Device, Biologika/Device, Arzneimitteln/Biologika oder Arzneimitteln/Device/Biologika, die physikalisch, chemisch oder anderweitig kombiniert oder gemischt und als eine Einheit hergestellt werden. Beispiele für "Single-Entity"-Kombinationsprodukte sind vorgefüllte Spritzen, transdermale Pflaster oder Wirkstoff-freisetzende Stents.
  
• "Co-packaged"-Kombinationsprodukte. Diese Produkte enthalten zwei oder mehr separate Produkte, die zusammen in einer einzigen Verpackung oder als Einheit verpackt sind und Arzneimittel und Device, Device und biologische Produkte oder biologische Produkte und Arzneimittel umfassen. Beispiele für "co-packaged" Kombinationsprodukte sind OP- und Erste-Hilfe-Kits.
  
• "Cross-labeled"-Kombinationsprodukte. Diese Produkte sind Arzneimittel, Medizinprodukte (Devices) oder biologische Produkte, die separat verpackt sind und gemäß dem Prüfplan (klinische Studie) oder der vorgeschlagenen Kennzeichnung nur zur Verwendung mit einem zugelassenen, individuell spezifizierten Arzneimittel, Device oder biologischen Produkt bestimmt sind. Beide Teile sind erforderlich, um den beabsichtigten Zweck, die beabsichtigte Indikation oder Wirkung zu erreichen. Nach der Genehmigung des vorgeschlagenen Produkts muss die Kennzeichnung des zugelassenen Produkts geändert werden, z.B. um einer Änderung des Verwendungszwecks, der Darreichungsform, der Stärke, des Verabreichungsweges oder einer wesentlichen Änderung der Dosis Rechnung zu tragen.
  
• Separat verpackte Prüfpräparate, Medizinprodukte oder biologische Produkte, die gemäß der Kennzeichnung nur zur Verwendung mit einem anderen individuell spezifizierten Prüfpräparat, Device oder biologischen Produkt bestimmt sind. Beide sind erforderlich, um den beabsichtigten Zweck, die beabsichtigte Indikation oder Wirkung zu erreichen.

Welche Anforderungen an die Sicherheitsberichterstattung gelten für ein Kombinationsprodukt oder einen Bestandteil?

• Sowohl Antragsteller für Kombinationsprodukte als auch Antragsteller für Bestandteile müssen die Sicherheitsberichtsanforderungen erfüllen, die mit der Antragsart verbunden sind, unter der ihr Kombinationsprodukt oder ihr Bestandteil die Zulassung erhalten hat.
  
• Neben den Antragsart-bezogenen Berichtspflichten unterliegen nur Antragsteller von Kombinationsprodukten auch bestimmten Sicherheitsmeldepflichten, die mit den Bestandteilen des Kombinationsprodukts verbunden sind. In den Berichten sollte dargelegt werden, wie das Ereignis mit dem Bestandteil und dem Kombinationsprodukt als Ganzes zusammenhängt, soweit diese Angaben verfügbar sind.
  
• Antragsteller für Bestandteile müssen innerhalb von 5 Kalendertagen nach Erhalt erste Informationen über die folgenden mit dem Kombinationsprodukt verbundenen Ereignisse mit den anderen Antragstellern für das Kombinationsprodukt teilen:
  - Tod oder schwere Verletzungen,
  - Nebenwirkungen.

Darüber hinaus enthält die Leitlinie Beispiele für Arzneimittel-Kombinationsprodukt-Anträge (drug application combination products ) und Device-Kombinationsprodukt-Anträge (device application combination products) mit detaillierten Flowcharts, in denen erläutert wird, welche Sicherheitsberichte jeweils nach den PMSR-Regeln erforderlich sind. Außerdem wird der Inhalt dieser Berichte und der Zeitpunkt, zu dem sie der FDA vorliegen müssen, beschrieben.

Um sicherzustellen, dass die Antragsteller genügend Zeit haben, die notwendigen Anpassungen vorzunehmen, beabsichtigt die Behörde, die zusätzlichen konstitutiven, teilbezogenen PMSR-Anforderungen für die meisten Kombinationsprodukte nicht vor Juli 2020 und für Impfstoffkombinationsprodukte nicht vor Januar 2021 durchzusetzen.

Weitere Informationen finden Sie in der finalen FDA-Leitlinie mit dem Titel "Postmarketing Safety Reporting for Combination Products".