Was ist GMP-gerechtes Anlagendesign?

Sehr häufig wird die Frage gestellt, was GMP-gerechtes Anlagendesign ist, oder wie eine Anlage beschaffen sein muss, um GMP-gerecht zu sein, bzw. um zur Herstellung von Arzneimitteln/Wirkstoffen eingesetzt werden zu dürfen.

Die kurze Antwort auf diese Frage ist: die Anlage muss qualifizierbar sein.

Da dies erläuterungswürdig ist, folgt hier gleich die etwas längere Antwort. Aber gleich vorweg: ein behördliches Dokument oder eine allgemeine GMP-Zertifizierung für Anlagen gibt es nicht. Dies kann es schon deshalb nicht geben, weil die pharmazeutischen Herstellprozesse so unterschiedlich sind: z.B. Trockengranulation, Tablettierung, Fermentation, Sterilabfüllung, etc. Nimmt man Herstellprozesse aus der klassischen (chemischen) Wirkstoffproduktion noch dazu, werden es noch deutlich mehr. Und auch das Produkt selbst kann mannigfaltige Anforderungen an die Produktionsausrüstung stellen. So macht es für das Design einer Anlage einen großen Unterschied, ob das herzustellende Produkt steril oder nicht steril sein muss, oder ob es sich um ein temperatur- oder sauerstoffempfindliches Produkt handelt. Auch dies wirkt sich natürlich auf das Design einer Anlage aus. Doch trotz dieser sehr verschiedenen Anforderungen lassen sich ganz allgemeine und gültige Vorgaben für ein GMP-gerechtes Anlagendesign in GMP-Regularien finden:

• Die Anlage darf die Produktqualität nicht negativ beeinflussen
• Die Anlage muss gut zu reinigen sein
• Die Anlage muss den gültigen technischen Regeln entsprechen
• Die Anlage muss für ihren Zweck geeignet sein

Diese vier Punkte sind aber immer noch so wenig konkret, dass sie einer näheren Erläuterung bedürfen.

Die Anlage darf die Produktqualität nicht negativ beeinflussen. Dies bedeutet nichts anderes, als das keine die Qualität negativ beeinflussende Wechselwirkungen zwischen den produktberührten Oberflächen und dem Produkt geben darf. Weder dürfen von der Anlage Stoffe abgegeben werden, noch dürfen Bestandteile des Produkts adsorbiert werden. Ebenfalls dürfen keine chemischen Reaktionen an der Oberfläche ablaufen.

Die Anlage muss gut zu reinigen sein. Diesen allgemein gültigen Satz findet man in fast allen GMP-Vorgabedokumenten aller Länder oder Behörden. Hierunter verbergen sich zwei Zielrichtungen. Zum einen sollen Oberflächen (in den meisten Fällen die produktberührten Innenoberflächen) glatt sein. Eine Reinigung der Anlage durch Wischen oder Ausspülen ist bei glatten Oberflächen sehr viel einfacher als wenn die Oberfläche Riefen aufweist. In diesen Riefen könnten zum einen Bakterien eine Reinigung oder Desinfektionen überleben. Zum anderen können dort auch Produktreste verbleiben und in ein Folgeprodukt übergehen. Hier spricht man von Kreuzkontamination oder Cross Contamination.

Noch schwerwiegender als zu raue Oberflächen sind Stellen in der Anlage, die schwer zu erreichen sind. Gefürchtet sind hier sogenannte Toträume, also Stellen in der Anlage, die vom Reinigungsmedium nicht benetzt werden oder an die das Reinigungsmedium nicht heran kommt. Im Anlagenbau spricht man hier von Dead Legs. Dead Legs werden schlechter durchströmt, sie lassen sich deshalb schwerer reinigen und bei der thermischen Sanitisierung dauert es länger, bis auch diese "Äste" die Solltemperatur erreichen.

Die Anlage muss den gültigen technischen Regeln entsprechen. Gesetzlich verbindliche GMP-Regularien sind sehr wenig konkret, vor allem wenn es um technische Sachverhalte geht. Die Frage ist also, welche technischen Regeln sind zu beachten Das hängt natürlich von der Art des Equipments ab. In wenigen Fällen helfen hier die Arzneibücher oder auch Behörden-Guidelines mit hinweisendem, also nicht verpflichtendem, Charakter. Gut beraten ist man außerdem immer, wenn man die jeweiligen ISO-Normen oder (in Deutschland) VDI-Richtlinien kennt. Oftmals geben Interessensverbände Dokumente heraus, die weiterführende Angaben enthalten wie - z.B. die ECA, die ISPE, die PDA oder der VDMA. Wichtig ist hierbei zu wissen, dass diese Regeln selten verbindlich sind. Sie werden trotzdem sehr häufig herangezogen, da dies die Beweisführung erspart, dass das eigene, gewählte Vorgehen, den Regeln entspricht oder besser ist.

Die Anlage muss für ihren Zweck geeignet sein. Dies ist eine der wichtigsten und doch am wenigsten allgemein fassbaren Vorgaben. Sie bedeutet nicht anderes als dass das Produkt, welches mit der Anlage produziert wird, allen vorab festgelegten Qualitätsansprüchen genügt und somit auch die Wirkung hat, die der Patient benötigt. Im Prinzip deckt dieser Punkt alle genannten Punkte mit ab.

Nachgewiesen wird die Eignung der Anlage durch die Qualifizierung der Anlage. Auch hier gilt: die Qualifizierung ist produktbezogen. Eine Anlage, die für Produkt A geeignet (qualifiziert) ist, muss nicht gleichermaßen für Produkt B geeignet sein. Eine Qualifizierung beginnt beim Erstellen der Anforderungen des Betreibers (URS) und setzt sich mit den Phasen DQ, IQ, OQ und PQ fort.