Was ist Similarity?

Die Europäische Arzneimittelagentur (EMA) hat die finale Fassung des so genannten Reflexionspapiers zum Thema "Similarity" veröffentlicht. Das Papier erörtert den angemessenen Einsatz von Statistik in der Arzneimittelentwicklung, wenn eine vergleichende Bewertung von Qualitätsmerkmalen (Quality Attributes - QAs) erforderlich ist (z.B. im Falle von Änderungen vor und nach der Zulassung, bei der Entwicklung von Biosimilars und Generika).

Hintergrund

2017 veröffentlichte die EMA den Entwurf eines Reflexionspapiers (RP) zur statistischen Methodik für die vergleichende Bewertung von Qualitätsmerkmalen. Daran schloss sich eine einjährige öffentliche Konsultation an, die am 31. März 2018 endete. Die EMA berücksichtigte die während der öffentlichen Konsultation und bei einem 2018 durchgeführten Workshop eingegangenen Kommentare bei der Fertigstellung des RPs. Insgesamt gingen bis zum Ende des Konsultationszeitraums etwa 300 allgemeine und 1000 spezifische Kommentare ein. Beispiele, bei denen die vergleichende Bewertung von QAs eine wichtige Rolle bei der regulatorischen Entscheidungsfindung spielt, sind laut EMA folgende:

• Vergleich zweier Arzneimittelversionen, z. B. wenn es notwendig wird, eine Brücke zwischen klinischen Prüfungen zu schlagen, bei denen ausschließlich eine der beiden Versionen des Arzneimittels verwendet wurde,
• Vergleich eines Biosimilars mit einem Referenzarzneimittel, insbesondere bei Entwicklungsprogrammen mit (vorgeschlagenen) verkürzten klinischen Entwicklungsabschnitten, 
• Vergleich eines Generikums mit dem Referenzarzneimittel, z. B. wenn auf eine Bioäquivalenzprüfung verzichtet wird und der entscheidende Beweis für die Ähnlichkeit aus vergleichenden Freisetzungsversuchen stammt.

Berücksichtigung der eingegangenen Kommentare

Nach Angaben der Agentur war einer der wichtigsten Kommentare, die während der Konsultationsphase eingingen, dass der RP-Entwurf die Frage "Was ist Similarity?" nicht beantwortet. Daher wird im überarbeiteten RP ein neues Konzept, die "Similarity Condition", eingeführt. Dabei wird darauf hingewiesen, dass zunächst eine Definition erforderlich ist, wann die beiden zu vergleichenden Datenverteilungen (z.B. Daten aus zwei Herstellungsprozessen) den Schluss auf "Similarity" zulassen würden. Darüber hinaus ist es wichtig, die Bedingung für Similarity ("Similarity Condition") vom Kriterium für Similarity ("Similarity Criterion") zu unterscheiden: Ersteres entspricht einem Konsens zwischen den an der regulatorischen Entscheidungsfindung beteiligten Akteuren (Antragsteller wie auch Zulassungsbehörden). Letzteres ist eine konkrete Anweisung, wie Daten zu analysieren sind, um zu prüfen, ob die a priori vereinbarte "Similarity Condition" als gegeben angenommen werden kann oder nicht.

• Similarity Condition: In der endgültigen Fassung des RP wird betont, dass sich jede Ähnlichkeits-/ Gleichwertigkeitsbehauptung, die nach einer vergleichenden Datenanalyse aufgestellt wird, immer auf zwei zugrundeliegende Datenverteilungen bezieht und nicht auf zwei Probensätze, die aus zwei Prozessen stammen (z. B. zwei Chargen). Eine solche Behauptung würde in erster Linie eine Vereinbarung über eine "Similarity Condition" erfordern, d. h. "eine prägnante Beschreibung dafür, wann zwei Datenverteilungen einen Schluss auf Similarity zulassen" (Üb. der Red. - im Original: "a concise description for when two data distributions allow a conclusion of similarity'"). Um die Similarity Condition zu spezifizieren, sind Überlegungen bezüglich der maximal zulässigen Differenz zwischen den beiden Datenverteilungen für spezifische Qualitätsmerkmale von Interesse. Dabei sollte man sich von der Frage leiten lassen, welche Unterschiede in den Qualitätsmerkmalen Auswirkungen auf die klinische Wirksamkeit oder Sicherheit haben könnten. Die Similarity könnte dann z. B. anhand der Überlappung der Testverteilung mit einem Bereich auf Grundlage der Verteilung des Referenzprodukts definiert werden.
  
  
• Similarity Criterion: Die Agentur stellt fest, dass "eine klare Vorstellung über die Similarity Condition für ein bestimmtes Qualitätsmerkmal in einem bestimmten Kontext wesentlich ist, bevor ein Similarity Criterion angewendet wird" (Üb. der Red. - im Original: "a clear idea regarding the similarity condition for a specific QA in a given context is essential before a similarity criterion is applied"). Das überarbeitete RP bietet einen Überblick über häufig verwendete Similarity Criteria, wie z. B. solche, die auf statistischen Intervallen basieren.
  
  
• Vergleichsprotokolle (QA Data Comparison Protocol): Der Entwurf des RPs enthielt einen Anhang zur Planung von Aufgaben im Zusammenhang mit dem Datenvergleich der Qualitätsmerkmale ("Checkliste"). Das überarbeitete RP enthält eine konkretere Empfehlung zur vorausschauenden Planung von Quallitätsmerkmal-Datenvergleichen, die die Entscheidungsfindung der Behörden beeinflussen könnten. Es wird die Erstellung eines "QA Data Comparison Protocol" vorgeschlagen, das die folgenden Punkte enthält:
  
  - Ziel und Kontext des Qualitätsmerkmal-Datenvergleichs,
  - Ausführungen bezüglich der Similarity Condition,
  - Überlegungen zur Stichprobenstrategie,
  - Die Wahl der Similarity Criteria,
  - Eine Beschreibung der Art und Weise, wie die kombinierte vergleichende Bewertung mehrerer Qualitätsmerkmal-Daten letztendlich zu einer Gesamtaussage über die "Gleichwertigkeit" auf Qualitätsebene führen würde.

Was ist ein Reflection Paper?

Die folgende Definition wird für das Reflection Paper im Verfahren für Leitlinien der Europäischen Union und zugehörige Dokumente innerhalb des pharmazeutischen Rechtsrahmens bereitgestellt:

"Ein Reflexionspapier kann erstellt werden, um den aktuellen Stand der Diskussionen mitzuteilen oder um Kommentare zu einem ausgewählten Bereich der Arzneimittelentwicklung oder zu einem bestimmten Thema einzuholen. Es kann einen Rahmen für die Diskussion oder Klärung bieten, insbesondere in Bereichen, in denen sich die wissenschaftlichen Kenntnisse schnell weiterentwickeln oder die Erfahrung begrenzt ist. Ein Reflexionspapier stellt keine wissenschaftlichen, technischen oder regulatorischen Leitlinien dar, kann aber zur künftigen Entwicklung solcher Leitlinien oder ähnlicher Dokumente beitragen."
(Üb. der Red. - im Original: "A reflection paper may be developed to communicate the current status of discussions or to invite comment on a selected area of medicinal product development or a specific topic. It can provide a framework for discussion or clarification particularly in areas where scientific knowledge is fast evolving or experience is limited. A reflection paper does not provide scientific, technical or regulatory guidance, but may contribute to future development of such guidelines, or related documents.")

Der statistische Ansatz der FDA

Die US-Arzneimittelbehörde FDA hat ihren im September 2017 veröffentlichten Leitfadenentwurf "Statistical Approaches to Evaluate Analytical Similarity" zurückgezogen. Nach Angaben der FDA sollte der Leitfadenentwurf Sponsoren, die Biosimilar-Produkte entwickeln, Ratschläge für die Bewertung der analytischen Similarity zwischen einem vorgeschlagenen Biosimilar-Produkt und einem Referenzprodukt geben. Nach Prüfung der öffentlichen Kommentare beschloss die FDA, den Leitfadenentwurf zurückzuziehen. In den Kommentaren wurde eine Reihe von Fragen angesprochen, die sich auf die Kosten und die Effizienz der Entwicklung von Biosimilars auswirken könnten, darunter auch die Anzahl der Chargen des Referenzprodukts, die der Entwurf für den Stichprobenumfang empfahl.

Weitere Informationen finden Sie im finalen "Reflection paper on statistical methodology for the comparative assessment of quality attributes in drug development", das zusammen mit den zum Entwurfs-RP eingegangenen Kommentaren auf der EMA-Website veröffentlicht wurde.