WFI aus nicht-destillativen Verfahren - Wie geht es weiter?

Zum 1. April 2017 wird die überarbeitete Monographie 169 des europäischen Arzneibuchs für Wasser für Injektionszwecke (WFI) gültig, nach der es erstmals in Europa erlaubt sein wird, WFI mit anderen Verfahren als der Destillation zu gewinnen. In der Fassung, die im April gültig wird, sind formal alle der Destillation gleichwertigen Verfahren erlaubt. Die Umkehrosmose wird nur als Beispiel für ein Verfahren genannt. Das war in einem früheren Entwurf noch anders. Auch unterscheidet sich die Europäische Fassung hier z.B. vom Japanischen Arzneibuch, wo die Umkehrosmose noch explizit genannt ist.

Viele Fragen sind allerdings noch offen, z.B. wie mit HPW (highly purified water) Anlagen umzugehen ist, die bereits jetzt Wasser mit WFI-Qualität erzeugen. Aber auch viele weitere Punkte - vor allem GMP-Aspekte - sind unklar, wobei es auch nicht Aufgabe des Arzneibuchs ist, GMP-Vorgaben zu machen. Allerdings wird auch im Annex 1, der zur Zeit in Überarbeitung ist und von dem sich hierzu Erwartungen ergaben, sehr wenig zu WFI aus nicht-destiallativen Verfahren stehen. So bleibt als Hoffnung zur näheren Detaillierung von GMP-Vorgaben das Question & Answer Dokument der Europäischen Arzneimittelbehörde (EMA). Obwohl in der GMP-Dokumenten-Hierarchie nicht sehr weit oben aufgehängt, wird dieses Dokument sehr wahrscheinlich zu dem GMP-Leitdokument für kalte WFI-Erzeugung werden. Die zuständige Fachgruppe von Inspektoren (IWG) hat sich zur Überarbeitung der ersten Entwurfs-Fassung dieses Dokuments in Kalenderwoche 7 (2017) getroffen. Mit einem inhaltlichen Output ist in der Regel vier Wochen später zu rechnen, also Anfang März.

Klar ist bisher, dass bei einer geplanten Nutzung von WFI aus Membranverfahren die zuständige GMP-Überwachungsbehörde informiert werden muss. Sollte es sich um ein Drittland (wie Indien, China oder USA) handeln, wäre die GMP-Überwachung des jeweiligen Importeurs die zuständige Stelle. Klar ist auch, dass der Sanitisierung in Systemen mit kalt erzeugtem WFI eine noch viel größere Rolle zukommt. Im bisherigen Entwurf des Q&A Papiers ist hier von einer routinemäßigen Dampfsterilisation des Lager- und Verteilsystems die Rede. Wobei heiß gelagerte Systeme eigentlich als selbst-sanitisierend gelten. Aber wie sieht es bei kalter Lagerung in dauerhaft ozonisierten Systemen aus? Laut dem Entwurf wäre Ozon nicht ausreichend. So wird es interessant, wie es in der gültigen Version des Papiers aussieht.

Auch die Kontrolle des Speisewassers wird sehr viel wichtiger sein. Spielen diese bei der Destillation keine so große Rolle, sind Verunreinigungen im Eingangswasser von Membranverfahren sehr wohl relevant. Auch die Kontrolle von Leitfähigkeit und TOC wird noch wichtiger. TOC kann hier auch als Indikator für das Verkeimungsrisiko des Systems angesehen werden. Die TOC-Grenzen sollen laut des vorliegenden Entwurfs daher statistisch begründet werden. Die Nutzung von 50% der Spezifikation als Aktionsgrenze ist damit hinfällig.

Technisch wird ganz klar durch den Wegfall des Phasenübergangs von flüssig zu Dampf die Membran des neues Systems das kritische Anlagenteil. Hierbei ist auch wichtig zu wissen, dass nach Einbau immer erst eine heiße Sanitisierung empfohlen wird. Zum einen können die Systemlieferanten nicht die Keimfreiheit ihrer Membranen garantieren, zum anderen erlangen die Membranen durch diese Temperung erst ihre volle Einsatzfähigkeit. Interessant ist auch, dass die z.B. in der Umkehrosmose eingesetzten Membranen altern. So verändert sich ihre Trennschärfe (Cut off) über die Jahre, wobei es hierzu noch keinerlei Vorgaben gibt. Auch sollten die Membranen nach einem Wechsel geprüft werden, analog einem Messinstrument, welches vor der Verschrottung noch einmal kalibriert werden muss, um zu belegen, dass es im letzten Intervall bis zum Schluss korrekt gearbeitet hat. Ideal wäre zudem eine online-Integritätsprüfung der Membran, welche allerdings technisch noch nicht verfügbar ist.

Für viele Anwender, die seit Jahren laufende HPW-Anlagen betreiben, stellt sich jetzt natürlich die Frage, wie die Umstellung auf WFI Erzeugung laufen soll. Wie erwähnt, sind die GMP-Überwachungsbehörden zu informieren. GMP-seitig sind sich Experten einig, dass die Erzeugung keine neue PQ-Phase durchlaufen muss. An der Erzeugung ändert sich ja nichts. Anders sieht es im Lager- und Verteilsystem aus. Hier sollten Qualifizierungstätigkeiten zeigen, dass das kalt erzeugte WFI ebenso sicher ist wie das destillativ erzeugte. Hierzu werden die beschriebenen engermaschigen Wartungs-, Monitoring und Sanitisierungs-Tätigkeiten erforderlich sein. Mehr Details hierzu werden aus der kommenden Fassung des Q&A Dokuments erhofft.

Interessant ist auch die Frage, wie lange HPW als Monographie im Europäischen Arzneibuch erhalten bleibt. In der Pharma-Industrie gibt es außer für Spülzwecke vor dem final-rinse mit WFI eigentlich keine Anwendung. Anders sieht es aber in der Medizinprodukte-Industrie aus. Es bleibt also spannend.