WHO Entwurf zur Validierung analytischer Methoden

Im Juni 2016 hat die Weltgesundheitsorganisation (WHO) das Entwurfsdokument "Guidelines on Validation - Appendix 4 Analytical Method Validation" veröffentlicht. Stellungnahmen zu dem Text sollten der WHO bis zum 30. Juli 2016 gesendet werden.

Appendix 4 der veröffentlichten Supplementary guidelines on good manufacturing practices: validation (Zusätzliche Leitlinien zur guten Herstellungspraxis: Validierung) (WHO Technical Report Series, Nr. 937, 2006, Anhang 4) wurde angesichts der aktuellen Trends in der Validierung überarbeitet. Der Anhang gibt einige Informationen zu den Merkmalen, die bei der Validierung analytischer Methoden berücksichtigt werden sollten. Es können auch andere Ansätze verfolgt werden und akzeptabel sein, die nicht im Anhang aufgeführt sind.

Der neue Appendix 4 ist wie folgt strukturiert (neu und überarbeitet):

1. Grundsatz (überarbeitet):

• 1.5. Die Empfehlungen, wie sie in der Guten Laborpraxis und in Leitlinien für den Technologietransfer (WHO Technical Report Series, Nr. 961, 2011, Anhang 7) vorgesehen sind, sollten gegebenenfalls berücksichtigt werden, wenn die Validierung analytischer Methoden organisiert und geplant wird.

 2. Allgemeines (überarbeitet):

• 2.6. Das Verfahren sollte Teil eines kontinuierlichen Verifizierungsprozesses werden, um nachzuweisen, dass es die vordefinierten Kriterien über die Anwendungsdauer des Verfahrens hinweg einhält. 
• 2.7. In regelmäßigen Zeitabständen sollten eine Trendanalyse und Risikobewertungen erwogen werden, um sicherzustellen, dass die Methode für die beabsichtigte Anwendung geeignet ist. 
• 2.8. Änderungen an Methoden sollten in Übereinstimmung mit dem genehmigten Änderungskontrollverfahren durchgeführt werden. 
• 2.9. Der Umfang der Verifizierung oder das Maß der Revalidierung hängen von der Natur der Änderung(en) und dem Ergebnis der Risikobewertung ab. 
• 2.11. Die bei der Validierung und Verifizierung der Methode erhaltenen Daten sollten durch die Anforderungen der Guten Praktiken (GxP) abgedeckt sein. Es wird erwartet, dass die Grundsätze der guten Verfahren des Daten- und Aufzeichnungsmanagements (WHO Technical Report Series, Nr. 996, 2016, Anhang 5) beachtet werden. Es wird auch erwartet, dass die dazugehörigen Metadaten aufbewahrt und entsprechend den guten Verfahren des Daten- und Aufzeichnungsmanagements behandelt werden. 
• 2.12 Werden computergestützte System verwendet, um Daten zur Validierung und Verifizierung der Methode zu erhalten und zu verarbeiten, sollten sie die Grundsätze einhalten, die in Appendix 5 - Validation of computerized systems (Validierung computergestützter Systeme) - dargelegt werden. 
• 2.13 Dem Verfahren der Probenaufbereitung sollte angemessene Aufmerksamkeit gewidmet werden. 
• (...)

3. Arzneibuchmethoden
4. Nicht in einem Arzneibuch aufgeführte Methoden
5. Methodenvalidierung
6. Verifizierung der Methode (neu):

• 6.1 Die Methodenverifizierung sollte für bereits validierte analytische Methoden durchgeführt werden; beispielsweise wenn eine solche Methode das erste Mal für ein Produkt verwendet wird (z. B. bei einem Wechsel des Wirkstoffherstellers oder bei einer Änderung der Synthesemethode oder nach der Neuformulierung eines Arzneimittels). 
• 6.2 Die Methodenverifizierung kann auch lediglich die Validierungsmerkmale umfassen, die für die entsprechende Änderung von Bedeutung sind. 
• (...)

7. Revalidierung der Methode (neu):

• 7.1 Methoden sollten über die Dauer ihrer Anwendung hinweg in einem validierten Zustand gehalten werden. Immer wenn bei der analytischen Methode Änderungen durchgeführt werden (z. B. Änderungen bei der mobilen Phase, der Säule, der Säulentemperatur, dem Detektor) sollte eine Revalidierung (siehe auch ICH Q2) in Betracht gezogen werden. 
• 7.2 Im Fall des wiederholten Versagens des Systemeignungstests oder bei zweifelhaften Ergebnissen sollte eine Untersuchung der Grundursache durchgeführt werden, die angemessenen Änderungen vorgenommen und die Methode revalidiert werden. 
• 7.3 Es sollte eine regelmäßige Revalidierung der analytischen Methoden in wissenschaftlich begründeten Zeitabständen in Betracht gezogen werden. 
• (...)

8. Transfer der Methode (neu):

• 8.1 Während des Methodentransfers sollte ein dokumentierter Nachweis erbracht werden, dass eine Methode eine gleichwertige Leistung erbringt, wenn sie in einem anderen Labor verwendet wird, als in dem ihrer ursprünglichen Validierung. 
• (...) 
• 8.3 Die beiden Ergebnisreihen sollten statistisch verglichen werden. Die Unterschiede zwischen ihnen sollten in einer annehmbaren Spanne liegen. 
• 8.4 Der Methodentransfer sollte durchgeführt werden, bevor Proben geprüft werden, um kritische Daten für ein Dossier zu erhalten, wie Prozessvalidierung oder Stabilitätsstudien oder vor der Anwendung für die Routinenutzung. 
• (...)

9. Merkmale der analytischen Verfahren (überarbeitet), 9.3 Systemeignungstest:

• 9.3.1 Vor und während der Tests zur Methodenvalidierung und während der Prüfung der Proben sollte die Eignung des gesamten Systems bestätigt sein. 
• 9.3.2 Läufe zum Testen der Eignung des Systems sollten nur etablierte Standards oder Referenzmaterialien bekannter Konzentrationen umfassen, um einen geeigneten Vergleich für die mögliche Variabilität des Geräts zu liefern. 
• 9.3.3 Wird eine Probe für einen Lauf zum Testen der Eignung des Geräts oder für einen Probelauf verwendet, sollten schriftliche Verfahren festgelegt und befolgt werden und die Ergebnisse solcher Probeläufe sollten in den Prozess der Überprüfung der Ergebnisse und der Daten einbezogen werden. Eine Probe kann nur dann verwendet werden, wenn es sich um gut charakterisiertes Material handelt. In einem solchen Fall sollte die Charakterisierung vor der Verwendung der Probe als Teil des Tests zur Eignung des Systems durchgeführt werden. Das Probenmaterial (bzw. das Prüfungen durchlaufende Produkt) sollte nicht für Probeläufe oder zur Bewertung der Eignung des Systems verwendet werden (siehe WHO guidelines on good data and record management practices (WHO Leitlinien zu guten Verfahren des Daten- und Aufzeichnungsmanagements).

Die überarbeitete Fassung von Appendix 4 enthält bestimmten Ansätze, die mit dem aktuellen USP lifecycle approach for analytical method validation (USP-Lebenszyklus-Ansatz für die Validierung analytischer Methoden) vergleichbar sind. QbD-Konzepte und das Analytical Target Profile (ATP), das zu dem Quality Target Product Profile (QTPP) analog ist, wurden jedoch noch nicht in dem WHO-Entwurf aufgenommen.

Laut der WHO ist der Entwurf des Appendix 4 auch auf der Website WHO Medicines unter "Current projects (aktuelle Projekte)" veröffentlicht.

Teilnehmer und ehemalige Teilnehmer von Concept Heidelberg Veranstaltungen haben Zugang zum Members Bereich des GMP Forums (www.gmp-forum.de). Dort können Sie die WHO Guidelines on Validation - Appendix 4 Analytical Method Validation herunterladen.