WHO veröffentlicht Entwurf zu einer revidierten Prozessvalidierungs-Leitlinie - Validierungslebenszyklus gefordert

Die WHO hat einen Entwurf zur Revision ihrer ergänzenden Leitlinie zu GMP Validierung (Annex 7 - nichtsterile Prozessvalidierung) veröffentlicht. Das Dokument umfasst 11 Seiten und gliedert sich in

1. Hintergrund und Geltungsbereich
2. Glossar
3. Einführung
4. Phase I Prozess-Design
5.Phase II Qualifizierung und Prozessverifizierung 
6. Phase III Kontinuierliche Prozessverifizierung
7. Änderungskontrolle
Referenzen

Im Kapitel "Hintergrund und Geltungsbereich" wird schon zu Beginn darauf hingewiesen, dass Qualitätsrisikomanagement- (QRM) Prinzipien hilfreich zur Unterstützung einer Prozessvalidierung sind. Auch wird erwähnt, dass der Fokus einer Prozessvalidierung auf einen Lebenszyklus-Ansatz abzielen sollte. Ebenso wird ein risikobasierter Ansatz empfohlen, idealerweise mit Bezug zur Prozesskontrolle (inline, online) und zum Monitoring - mit dem Ziel einen "state of control" zeigen zu können.

In der Einführung wird Prozessvalidierung nun sehr modern definiert. Der Entwurf orientiert sich hier an der Definition der FDA. Ausdrücklich werden nochmals Risikoanalysen angesprochen, auch als Basis für einen Matrix-Ansatz, der als Möglichkeit aufgeführt ist. Als Validierungsansätze werden traditionelle (prospektiv, begleitend  aber keine retrospektive) und continuous "process performance verification" genannt.  Auch eine Kombination ist möglich, ohne dass das "wie" näher beschrieben wird. Hier in Kapitel 3 wird auch der Validierungslebenszyklus mit 3 Phasen beschrieben, wobei eine Phase in 2 Unter-Phasen unterteilt ist:

Phase I Prozess-Design
Phase II Qualifizierung and Prozessverifizierung
Phase IIA Qualifizierung
Phase IIB "Continuous process performance verification"
Phase III Kontinuierliche Prozessverifizierung 

Mit der Phase IIB taucht nun ein neuer Begriff  "continuous process performance verification" im Validierungsbereich auf.

Im Kapitel 4 zur Phase I (Prozess-Design) wird erwähnt, dass manche Prozessvalidierungsstudien auch als Pilot-Chargen (mind. 10% oder 100.000 Einheiten, was größer ist) durchgeführt werden können. Wobei die Chargengröße im Herstellungsmaßstab üblich sein sollte. Die "magische Zahl" 3 wird für die Anzahl von Validierungsläufen als Mindestzahl in Abhängigkeit von der Komplexität des Prozess genannt. Dabei sollte es eine Begründung für die Wahl der Anzahl der Validierungschargen. Weiterhin sind Details zum Inhalt eines Validierungsplans genannt.

Zum Thema Qualifizierung (Kapitel 5) werden im Falle eines traditionellen Ansatzes die klassischen DQ-, IQ-, OQ-, PQ-Stufen genannt. Auch alternative Ansätze außerhalb eines traditionellen Ansatzes - ohne nähere Erläuterungen - werden als Möglichkeit genannt. Eine begleitende Validierung parallel zu einer PQ wird ebenfalls als eine Möglichkeit erwähnt. Auch unter Kapitel 5 finden sich Beschreibungen zur Phase II B "continuous process performance verification", etwas unglücklich mit CPV abgekürzt. Im weiteren Text wird nur noch von continuous process verification gesprochen. In dieser Phase soll gezeigt werden, dass der Prozess innerhalb der Spezifikationen mit der gewählten Kontrollstrategie ein Produkt mit den entsprechend kritischen Qualitätsattributen erzeugen kann. Ferner soll natürlich gezeigt werden, dass es keine "Scale-up"-Effekte gibt.

Die Phase III (kontinuierliche Prozessverifizierung) soll beweisen, dass der "state of control" während des Produktlebenszyklusses
aufrechterhalten wird. In dieser Phase wird ein verstärkter Probezug und ein verstärktes Monitoring zur Erlangung eines erweiterten Prozessverständnisses - im Sinne eines kontinuierlichen Verbesserungsprozesses - empfohlen. Auch Prozesstrends sollen ermittelt und ein periodisches "Review" durchgeführt werden. Ausdrücklich wird erwähnt, dass "continued process verification" nicht mit dem "product quality review" durcheinander gebracht werden sollte. In einer Tabelle wird dann der "neue Validierungsansatz" nochmals aufgezeigt.

Im vorletzten Kapitel zum Thema Änderungskontrolle wird auf dessen Notwendigkeit eingegangen. Aufgeteilt in zwei Abschnitte werden dann  exemplarische Änderungen genannt, die mit hoher Wahrscheinlichkeit eine Revalidierung zur Folge haben und welche bei denen risikobasiert eine Revalidierung in Betracht gezogen werden sollte. Zur ersten Kategorie gehören z. B. Geräteänderungen und Prozesstransfers, zur zweiten Kategorie Änderungen in SOPs oder Änderungen in Hygiene-Programmen etc.

Bis Ende Mai ist der Entwurf noch kommentierbar. Sie finden ihn unter Working document QAS/13.527: Proposal for revision of the Supplementary Guideline on Good Manufacturing Practices: Validation, Appendix 7: Non-sterile process validation auf der WHO-Webseite.

Fazit: Die Idee der WHO, ihre Prozessvalidierungs-Leitlinie hinsichtlich eines Validierungslebenszyklusses zu aktualisieren, ist gut. Nach den USA entwickeln sich auch die Europäer in diese Richtung. Allerdings fehlt es dem Entwurf noch etwas an Klarheit. Vieles bleibt "nebulös". Er macht den Eindruck, eine Fusion aus der FDA-Validierungs-Leitlinie von 2011 und dem EMA-Entwurf zur Guideline on Process Validation zu sein. Und genau diese beiden Leitlinien sind neben ICH Q8, 9 und 10 auch unter Referenzen genannt. Insofern sollte noch etwas mehr Klarheit bezüglich des neuen Ansatzes in das Dokument einfließen, damit es eigenständig wird. Was bedeuten z. B. alternative Qualifizierungsansätze, wie sollte eine Kombination aus traditioneller Validierung und "continuous process performance verification" aussehen? Der letzte Punkt ist auch einer, der ein Kritikpunkt beim EMA-Entwurf ist. Auch die Einführung von neuen Begriffen (z. B. continuous process performance verification) und Abkürzungen (CdPV) verwirrt eher, als dass sie zur Klarstellung beitragen. Ferner sind schon sehr viele Anforderungen, die eigentlich erst in der zweiten Phase abgebildet werden (z. B. der Inhalt von Validierungsplänen), in der ersten Phase beschrieben. Hier wäre eine klarere Zuordnung hilfreich.